Udviklingen af nye antikoagulantia (NOAC’er) har givet et godt alternativ til den besværlige brug af warfarin. Der er nu mange valgmuligheder med forskellige doseringsregimer samt metabolisme- og udskillelsesmåder at vælge imellem. Dette har gjort det endnu mere afgørende at vide, hvilke lægemidler og indgreb der kan anvendes i en blødningskrisesituation. Denne artikel vil gennemgå de tilgængelige NOAC’er og diskutere metoder, der kan anvendes til at vende deres virkninger.
Fordeling af atrieflimren (AFib) øger risikoen for iskæmisk slagtilfælde fem gange. Man mener, at det er venstre atriale appendiks, der er kilden til de fleste af disse blodpropper. Orale antikoagulanter er meget effektive og rimeligt sikre til at reducere risikoen for slagtilfælde.
CHA2DS2-VASc-scoren bruges til at stratificere risikoen for slagtilfælde hos personer med persisterende eller paroxysmal AFib (Figur 1). AHA/ACC/HRS Guidelines for the Management of Patients With Atrial Fibrillation1 fra 2014 anbefalede brugen af warfarin, dabigatran, rivaroxaban og apixaban som klasse I til forebyggelse af tromboembolier hos patienter med AFib hos dem med specifikke CHA2DS2-VASc-scores. (Der forventes snart en opdatering af disse retningslinjer, og den vil sandsynligvis omhandle brugen af edoxaban). En delvis liste over klasse 1-anbefalinger omfatter:
- CHA2DS2-VASc-score anbefales til at vurdere risikoen for slagtilfælde.
- Warfarin anbefales med mekaniske hjerteklapper. INR-målintensiteten bør være baseret på protesens type og placering.
- Med tidligere slagtilfælde, TIA eller CHA2DS2-VASc-score ≥2 anbefales orale antikoagulanter. Valgmulighederne omfatter: warfarin, dabigatran, rivaroxaban eller apixaban.
- Med warfarin skal INR bestemmes mindst ugentligt under indførelsen og månedligt, når det er stabilt.
- Direkte trombin- eller faktor Xa-hæmmer anbefales, hvis man ikke er i stand til at opretholde terapeutisk INR.
- Evaluer nyrernes funktion før initiering af direkte trombin- eller faktor Xa-hæmmere og revurderes, når det er klinisk indiceret og mindst en gang om året.1
NOAC’erne nærmer sig koagulationskaskaden for at udøve deres virkninger i en helt anden retning end warfarin. Mens warfarin virker på faktor II, IX og X, virker dabigatran på faktor IIa, og rivaroxaban, apixaban og edoxaban virker på faktor Xa (figur 2). Så mens K-vitamin kan vende virkningerne af warfarin i en nødsituation, er det praktisk talt ubrugeligt til at vende de nyere midler.
Ansatsen til at vende de nyere midler i en nødsituation er baseret på en forståelse af deres farmakokinetik og farmakodynamik. Der er endelig blevet udviklet specifikke reverseringsmidler til disse lægemidler, men deres tilgængelighed kan være begrænset. Nedenfor følger en kort gennemgang af NOAC’erne samt en gennemgang af reverseringsmidler og interventioner.
Dabigatran
Dabigatranetexilat (Pradaxa, Boehringer Ingelheim), 75-150 mg to gange dagligt, er en direkte trombinhæmmer, der påvirker faktor IIa i koagulationskaskaden. Den maksimale lægemiddelkoncentration nås efter ca. 1-3 timer.2 Lægemidlet metaboliseres ikke af cytokrom P450-systemet. Halveringstiden for lægemidlet er 12 til 17 timer, og det udskilles 80 % renalt. Derfor kan lægemidlet akkumuleres i forbindelse med unormal nyrefunktion.
Lægemiddelbehandling med dabigatran kræver ikke regelmæssig overvågning. INR er ufølsom over for dabigatran. Niveauet af antikoagulation kan vurderes ved aktiveret partiel tromboplastintid (aPTT). Dabigatran forlænger aPTT ved terapeutiske doser. Det er også vigtigt at fastslå tidspunktet for den sidste dosis i forhold til tidspunktet for blodprøven. Medianen for trough aPTT i en 150 mg dabigatran-dosis var 52 (40-76) sekunder i RE-LY-forsøget. Trombintiden (TT) er meget følsom over for dabigatranniveauerne. En normal TT udelukker dabigatranniveauer, der er relevante. En forlænget TT adskiller imidlertid ikke mellem vigtige og ubetydelige koncentrationer. Ecarin-skoagulationstid (ECT) kan også vurdere antikoagulationsniveauet og er faktisk et mere specifikt mål for effekten end aPTT. Ecarin chromogen assay er også tæt korreleret med dabigatranaktiviteten. Hos personer med normal nyrefunktion falder plasmakoncentrationsniveauerne relativt hurtigt efter ophør med lægemidlet.2-3
Xa-hæmmere
Xa-hæmning forhindrer, at protrombin dannes af trombin, og hæmmer dannelsen af vævsfaktorinduceret trombin.4
Xa-hæmning forhindrer dannelsen af vævsfaktorinduceret trombin.5 Rivaroxaban, apixaban og edoxaban er de lægemidler, der hæmmer faktor Xa.
Rivaroxaban
Rivaroxaban (Xarelto, Janssen, et Johnson & Johnson-selskab) blev godkendt til brug hos patienter med ikke-valvulært atrieflimmer. Den amerikanske FDA kræver, at patienter, der får dette lægemiddel, skal modtage en medicinhåndbog, der beskriver de tilknyttede risici og bivirkninger. Rivaroxaban skal tages én gang om dagen sammen med aftenmåltidet for at sikre fuldstændig absorption.
Rivaroxaban er 80 % biotilgængeligt. De maksimale plasmakoncentrationer nås efter 2-4 timer, og rivaroxaban har en plasmahalveringstid på 5 til 9 timer hos raske patienter og 11-13 timer hos ældre patienter. To tredjedele af lægemidlet metaboliseres af nyrerne, og den anden tredjedel udskilles via fæces. Samtidig brug med P-gp og stærke CYP3A-hæmmere og -induktorer bør undgås. Lægemidlet anbefales ikke til personer, der modtager ketoconazol, lopinavir/ritonavir, ritonavir, indinavir/ritonavir, conivaptan, HIV-proteasehæmmere, rifampicin, itraconazol, voriconazol eller posaconazol. Desuden bør brugen undgås ved moderat og svær leverforringelse eller ved enhver leversygdom, der er forbundet med koagulopati.5
Apixaban
Apixaban (Eliquis, Bristol-Myers Squibb og Pfizer) har en hurtig virkningstid og høj oral biotilgængelighed. Halveringstiden er ~12 timer. Fødevarer påvirker ikke absorptionen, og lægemidlet ændres ikke af pH-ændringer. Eliminationen er 25 % renal og 75 % nonrenal.6-7 Dette tyder på, at det ville være et foretrukket Xa-middel, når der er nedsat nyrefunktion. Apixaban må ikke indtages i kombination med hæmmere af CYP3A4 (azol-antifungaler, makrolid-antibiotika, proteasehæmmere); disse midler øger apixaban-niveauerne.8
Edoxaban
Edoxaban (Savaysa, Daiichi Sankyo) er den seneste tilføjelse til Xa-hæmmerne. Den gives én gang dagligt, hvilket hjælper med compliance. Maksimal koncentration forekommer inden for 1-2 timer, og halveringstiden er 10-14 timer. Lægemiddeludskillelsen er ca. 50 % renal og 50 % biliær intestinal udskillelse.9
Monitorering af antikoagulerende aktivitet
Monitorering af den antikoagulerende aktivitet af Xa-midlerne udføres bedst med den kromogene anti-Xa-test. Kalibrering med det pågældende lægemiddel bør korrelere godt med lægemiddelniveauer målt ved væskekromatografi-tandem-massespektrometri. Hvis denne test ikke findes, kan protrombintiden (PT) anvendes til at vurdere for edoxaban og rivaroxaban. Forhøjede eller forlængede PT-niveauer kan forekomme ved behandling og over terapieniveauer af disse lægemidler. En normal PT udelukker ikke et terapeutisk niveau.10 For apixaban er PT og aPTT ikke særlig nyttige. En forlænget PT findes med terapeutiske eller over terapeutiske niveauer, og en normal PT udelukker ingen af delene.
Rekonteringsinterventioner og -midler
I 2017 blev ACC Expert Consensus Decision Pathway on Management of Bleeding in Patients on Oral Anticoagulants offentliggjort.10 Denne gruppe gennemgik videnskabelig evidens og ekspertudtalelser og udviklede en beslutningsvej for blødningshåndtering. Elementer, der blev taget i betragtning i beslutningsstien, var bl.a. blødningens alvorlighed, akut medicinsk og kirurgisk behandling, behovet for reversering, hensigtsmæssigheden og tidspunktet for genstart af antikoagulation og virkningen af relevante komorbiditeter og sideløbende lægemiddelbehandling.10
Større blødninger blev defineret som dem, der opstod med hæmodynamisk kompromittering, var placeret på et kritisk sted (intrakranielt), krævede en transfusion af ≥2 U af pakkede røde blodlegemer (RBC) eller var forbundet med et ≥2 g/dL fald i hæmoglobin.10 Ikke-større blødninger var dem, der ikke blev klassificeret som større, selv om nogle krævede indgreb eller indlæggelse.
For patienter med større blødninger, der er på dabigatran, bør følgende gøres: ophør med lægemidlet, iværksættelse af mekanisk kompression, kirurgisk hæmostase om nødvendigt, transfusion af RBC eller PT (hvis samtidig brug af trombocythæmmende midler) og indgivelse af 5 g idarucizumab (Praxbind, Boehringer Ingelheim) IV. Hvis lægemidlet ikke er tilgængeligt, administreres fire-faktor-protrombinkompleks-koncentrat (4F-PCC) eller aktiveret protrombinkompleks-koncentrat (aPCC) 50 enheder/kg IV. Aktiveret kul bør også overvejes, hvis den sidste indtagelse var mellem 2-4 timer. Hæmodialyse kan anbefales, hvis lægemiddelniveauet er højt, især i forbindelse med nedsat nyrefunktion. Det skal bemærkes, at idarucizumab måske ikke er universelt tilgængeligt på alle hospitalsapoteker.10
For personer med større blødninger, der er på en Xa-hæmmer (rivaroxaban, apixaban), bør følgende gøres: afbryd lægemidlet, iværksæt mekanisk kompression, kirurgisk hæmostase, transfusion af RBC eller PT (hvis samtidig brug af trombocythæmmer), og giv andexanet alfa (AndexXa, Portola Pharmaceuticals) som bolus og infusion. Hvis andexanet alfa ikke er tilgængeligt, administreres 4F-PCC eller aPCC 50 enheder/kg IV. Aktivt kul bør også overvejes, hvis den sidste indtagelse var mellem 2-4 timer. Brug af andexanet alfa til edoxaban ville være off-label på dette tidspunkt.10
Idarucizumab er et humaniseret, monoklonalt antistoffragment. Peak plasmakoncentrationer forekommer ved slutningen af en 5-minutters infusion. Halveringstiden for lægemidlet er 47 minutter. Det virker ved at binde dabigatran. Midlet udskilles af nyrerne.2
Andexanet alfa blev godkendt af FDA i 2018. Det er den første modgift til faktor Xa-hæmmere. Det var i stand til at opnå effektiv hæmostase 12 timer efter infusion hos 79 % af patienterne med en alvorlig akut blødning (normalt GI eller intrakraniel). Det er godkendt til brug sammen med rivaroxaban og apixaban, men endnu ikke til edoxaban.
I undersøgelser med raske frivillige var de eneste bivirkninger infusionsreaktioner. Der blev ikke udviklet antistoffer mod faktor X hos raske frivillige, og der blev ikke påvist neutraliserende antistoffer mod andexanet alfa.
Andexanet alfa leveres i en karton med fire 100 mg engangshætteglas til engangsbrug. Doseringen er baseret på, hvilket faktor Xa-middel der blev taget, doseringen og tiden siden den sidste dosis. Forsyningen er begrænset indtil begyndelsen af 2019. I juli 2018 var lægemidlet tilgængeligt på 10 institutioner i USA. Der gives en bolus, efterfulgt af en 2-timers infusion. Lægemidlet har en halveringstid på 5 til 7 timer, og en vis antikoagulerende virkning vender tilbage 1-3 timer efter ophør af infusionen, hvilket muligvis kræver en længere infusion.11
Ciraparantag (PER977) er under udvikling til brug sammen med alle NOAC’er plus ufraktioneret heparin (UFH), lavmolekylær heparin (LMWH) og fondaparinux (et faktor Xa-middel). Det er et lille, syntetisk, vandopløseligt molekyle.10
Bør NOAC’en genstartes?
Beslutningen om at genstarte antikoagulanten bør baseres på det område, hvor blødningen opstod, risikoen for genblødning, om der er planlagt et kirurgisk indgreb, og den oprindelige begrundelse for at sætte patienten på antikoagulanten. Patienter med større risiko, hvis medicinen ikke genstartes, vil være patienter med mekanisk klapproteser, atrieflimren, VTE, tidligere tromboembolisme, venstre ventrikel- eller atrialtrombus eller patienter med LVAD.10
NOAC’er har vist sig at være en god tilføjelse til behandlingsarmenamentariet for patienter med risiko for blodpropdannelse. Evnen til at standse en negativ blødningssituation hos patienter, der får disse lægemidler, er med til at lukke cirklen for sikker og effektiv behandling. Udviklingen af de nye lægemiddelmodgifter sammen med omhyggelig analyse og støttende interventioner gør dette til en realitet.
Oplysning: Forfatteren har ingen interessekonflikter at rapportere med hensyn til indholdet heri.
