I mange år troede forskerne, at en slags intern sekretion fra bugspytkirtlen var nøglen til at forebygge diabetes og regulere det normale stofskifte. Ingen kunne finde den, indtil et hold på universitetet i Toronto i sommeren 1921 begyndte at prøve en ny eksperimentel metode, som dr. Frederick Banting havde foreslået. i foråret 1922 kunne forskerne i Toronto – Banting, Charles Best, J.B. Collip og deres vejleder, J.J.R. Macleod – annoncere, at de havde opdaget insulin. I 1923 modtog Banting og Macleod Nobelprisen for et af de vigtigste og mest kontroversielle gennembrud i den moderne medicinske historie.
Første forskning
I mange århundreder har man kendt til diabetes mellitus (almindeligvis kaldet sukkersyge), men man forstod den kun svagt indtil slutningen af det 19. århundrede.
I første omgang troede man, at kroppens manglende evne til at forarbejde kulhydrater og andre næringsstoffer, hvilket tydeligst viste sig ved tilstedeværelsen af sukker i urinen, skyldtes en lever- eller maveforstyrrelse. I 1889 opdagede de tyske forskere Oskar Minkowski og Josef von Mehring, at hunde, hvis bugspytkirtel blev fjernet, straks blev alvorligt og dødeligt sukkersyge. Noget i bugspytkirtlen syntes at være afgørende for at forhindre diabetes. Forskerne begyndte straks at forsøge at finde det mystiske stof.
Resultaterne var for det meste negative; f.eks. hjalp det ikke at fodre diabetespatienter med bugspytkirtel. Alligevel gjorde ny viden om kroppens afhængighed af kemiske budbringere – eller hormoner – hypotesen om, at en eller anden form for intern sekretion fra bugspytkirtlen opretholder et normalt stofskifte, mere plausibel. Man vidste allerede, at kirtlen har en ekstern sekretion, nemlig fordøjelsessaft, der løber ud i tolvfingertarmen. En anden tysk forsker, Paul Langerhans, havde opdaget et separat system af celler i bugspytkirtlen, som senere blev kaldt Langerhans-øerne, og som kom til at blive betragtet som den mulige kilde til den flygtige interne sekretion. Men hvordan kunne man adskille stoffet fra resten af bugspytkirtlen?
I mellemtiden var diabetes i sin svære form, som ofte ramte børn, en frygtelig sygdom. Patienterne udstødte overskydende sukker via urinen, tabte vægt og styrke, led mange andre komplikationer, faldt til sidst i koma og døde derefter. Forskerne håbede fortsat, at de ved at fodre eller injicere diabetiske dyr eller mennesker med dele af bugspytkirtlen kunne opnå en forbedring af deres tilstand. Den mest almindelige test ville være at forsøge at sænke urinsukkeret eller måske blodsukkeret hos en diabetiker.Indtil den håbede opdagelse dukkede op, var det eneste, som mennesker med diabetes kunne gøre for at holde deres sygdom tilbage, at spise mindre og mindre – og udskyde døden af diabetes ved bogstaveligt talt at sulte sig selv.
I de 30 år efter Minkowski og von Mehrings opdagelse i 1889 forsøgte hundredvis af forskere over hele verden at finde det indre sekret. Nogle få af dem, Georg Zuelzer i Tyskland, E.L. Scott og Israel Kleiner i USA, N.C. Paulescoin Rumænien, rapporterede lovende resultater. Men deres ekstrakter fra bugspytkirtlen fungerede uregelmæssigt og ikke overbevisende, og ofte med skadelige bivirkninger. I 1920 havde nogle forskere givet op og mente, at hele ideen om en intern sekretion fra bugspytkirtlen var en vild gås efter en vild gås. Andre fortsatte med at lede, og på dette tidspunkt var de begyndt at kunne bruge bedre redskaber, f.eks. nye teknikker til hurtigt at måle sukker i blodet og urinen.
Frederick Banting
Natten til den 31. oktober 1920 blev dr. Frederick Banting, en ung læge og kirurg i byen London,Ontario, nedskrev denne idé til forskning om bugspytkirtlen:
Diabetus
Ligere bugspytkirtelkanalerne hos hund. Hold hundene i live, indtil acini degenererer og efterlader små øer.
Forsøg at isolere den indre sekretion af disse for at lindre glykosurea.
Banting, en bondesøn fra Alliston, Ontario, var uddannet læge fra University of Torontoin 1916, havde deltaget i Første Verdenskrig, taget en postgraduate uddannelse i kirurgi og, mens han startede en lægepraksis i London, tjente han en ekstra indkomst som deltidsunderviser på fysiologiafdelingen på det lokale University of Western Ontario (nu kendt som Western University). Han udviklede sin idé som følge af baggrundsarbejde, som han foretog for at forberede et foredrag for medicinstuderende om bugspytkirtlen. Banting havde ikke megen erfaring med forskning eller med at behandle (eller endog stave) diabetes.
Bantings ræsonnement var, at andre muligvis ikke havde været i stand til at finde det indre sekret i deres bugspytkirtelblandinger, fordi det blev ødelagt af organets velkendte ydre sekret, nemlig de fordøjelsessafter, der produceres i dets acinære cellularsystem. Hvis man måske kunne stoppe strømmen af fordøjelsessaft ud af bugspytkirtlen ved kirurgisk at blokere eller ligaturere bugspytkirtelkanalerne, ville bugspytkirtlen måske holde op med at producere sit eksterne sekret. Dens acinærceller ville skrumpe ind, men dens ø-celler, som måske er kilden til dens indre sekretion, ville fortsætte med at producere stoffet. Det kunne så isoleres og bruges til behandling af diabetes.
John J.R. Macleod
Frederick Banting fik på University of Western Ontario det råd at tage sin idé med tilbage til University of Toronto, som havde omfattende forskningsfaciliteter under ledelse af en kendt fysiolog og ekspert i kulhydratmetabolisme, John James Rickard Macleod. Ved deres første møde var Macleod skeptisk over for både Bantings idé og hans kvalifikationer som forsker. Macleod vidste, at langt bedre uddannede videnskabsmænd havde arbejdet på stort set den samme idé. Men han havde overskudskapacitet i sit laboratorium, herunder forskningsdyr og entusiastiske studentermedhjælpere, og han besluttede, at der ikke kunne ske nogen skade ved at lade Dr. Banting forsøge at få succes, hvor andre havde fejlet. Macleod tilbød Banting laboratorieplads, hunde at arbejde på og en studentermedhjælper i sommeren 1921.
En af Macleods studentermedhjælpere, Charles Best, vandt en lodtrækning om at blive den første til at begynde arbejdet med Banting. Banting og Best begyndte deres eksperimenter under Macleods ledelse på University of Toronto den 17. maj 1921.
University of Toronto Research
Frederick Banting og Charles Best fandt ud af, at seriøs forskning var vanskelig, kompliceret og fyldt med faldgruber. Det var langt fra let at foretage bugspytkirteloperationer for at lukke hundens kanaler, især i den brændende Toronto-hede i sommeren 1921. Det var også langt fra let at måle resultaterne af deres arbejde nøjagtigt og konsekvent. Inden J.J.R. Macleodle forlod sit hjemland for at tage på ferie i Skotland, gav han de unge forskere en detaljeret vejledning om de procedurer, de skulle følge i deres arbejde, herunder et afgørende råd om, hvordan de skulle forberede ekstrakter af bugspytkirtlen fra hunde, hvis kanaler var blevet ligeret, med henblik på at injicere dem i andre hunde, der var depancreatiserede (og dermed diabetiske).
Banting fortsatte med stor beslutsomhed og en entusiastisk tendens til altid at fortolke sine resultater positivt. Den 30. juli injicerede han og Best et ekstrakt af degenereret bugspytkirtel fra en hund med kanal-ligeret hund til en anden depancreatiseret, diabetisk hund og observerede et kraftigt fald i dens blodsukker. Injektioner af ekstrakt til andre hunde (hundene havde ingen navne, kun numre) syntes ofte at sænke blodsukkeret. Da Macleod vendte tilbage til Toronto i slutningen af sommeren blev han konfronteret med begejstrede forskere, der mente, at deres eksperimenter med det, de kaldte “isletin”, var yderst vellykkede.
Macleod var meget mere kritisk. Han krævede, at duoen gentog og uddybede deres arbejde, samtidig med at han var skarpt uenig med Banting om faciliteter og ressourcer. Da eksperimenterne fortsatte i efteråret 1921, fandt Banting og Best ud af, at de kunne undlade den besværlige procedure med kanal-ligering. Det var muligt at lave et lige så effektivt ekstrakt af frisk, kølet okse- eller svinekødspancreas, som kunne fås på lokale slagterier. Det viste sig, at Bantings fantastiske idé kun havde været nyttig til at starte forskningen i Toronto. I sandhed var den ikke særlig original, effektiv eller endog fysiologisk forsvarlig.
James Collip
Det virkelige problem var at få deres bugspytkirtelekstrakter til at virke konsekvent og overbevisende til behandling af symptomerne på diabetes. Nedkøling af bugspytkirtlen (hvilket hindrede enzymaktiviteten) havde været et vigtigt skridt fremad. Gruppen gjorde også fremskridt med deres teknikker til at forsøge at rense det formuldede væv, som syntes at indeholde det indre sekret.
På Frederick Bantings anmodning tilføjede J.J.R. Macleod en dygtig biokemiker til holdet i december 1921. James Bertram Collip var en Toronto-uddannet professor ved University of Alberta, som var vendt tilbage til byen for at arbejde et par måneder med Macleod på anden forskning. Collip begyndte straks at forbedre Banting og CharlesBest’s grove og uensartet effektive ekstrakter. Alligevel mødte den første præsentation af Toronto-forskningen i slutningen af december, som Banting og Best foretog for det amerikanske fysiologiske selskab, betydelig kritik fra et publikum af fremtrædende diabetologer. Mønstret i deres resultater, om end måske lovende, syntes endnu ikke at være væsentligt bedre end det, som andre havde rapporteret.
I januar 1922 besluttede Toronto-gruppen, at de med sikkerhed kunne begynde at afprøve deres bugspytkirtelekstrakter på forsøgspersoner. Den 11. januar blev bugspytkirtelekstrakt fremstillet af Banting og Best injiceret i kroppen på Leonard Thompson, en 14-årig dreng, der var på randen af døden på grund af diabetes på Toronto General Hospital. Alle var skuffede, da målingerne viste, at forsøget var en fiasko. Men 12 dage senere, den 23. januar, genoptog holdet indgivelsen af ekstraktet til Thompson, og nu havde de en spektakulær succes: Hans blod- og urinsukker blev normalt, og hans andre diabetessymptomer blev lindret. Gruppen vidste, at de var på vej til noget meget stort inden for lægevidenskaben.
Nøglen til gennembruddet på Thompson var, at Collip, der arbejdede ihærdigt, havde været i stand til at udvikle en forbedret ekstraktionsproces til at fjerne giftige forurenende stoffer fra Banting og Bests ekstrakt. Hans renere ekstrakt virkede konsekvent og effektivt, hvilket meget kraftigt antydede, at Torontoholdet virkelig havde opdaget bugspytkirtlens indre sekret.
Arbejdet fortsatte nu i et feberagtigt tempo. Gruppen, som fortsat voksede, offentliggjorde en foreløbig rapport om sine kliniske forsøg på Thompson og flere andre patienter i Canadian Medical Association Journal den 22. marts 1922. Den 3. maj 1922 holdt Macleod et indlæg, “The Effects Produced on Diabetes by Extracts of Pancreas,” på mødet i Washington, DC, i Association of American Physicians, hvor gruppen for første gang brugte ordet “insulin”. Macleod havde foreslået denne anvendelse af en latinsk rod for “islets”. Forfatterne til artiklen var F.G. Banting, C.H. Best, J.B. Collip, W.R. Campbell, A.A. Fletcher, J.J.R. Macleod og E.C. Noble. (Campbell og Fletcher var de klinikere, der administrerede ekstraktet til patienterne; Noble var en anden ung fysiolog).
Publikummet gav forskerne fra Toronto stående bifald. I det meste af verdens øjne var dette Torontos bekendtgørelse af insulinets opdagelse.
I mange år derefter førte universitetet i Toronto tilsyn med insulinproduktionen på grundlag af patenter, som det havde fået af medlemmer af opdagelsesholdet. Det gav licens til producenter, som ved udgangen af 1923 var i stand til at stille insulin til rådighed for ofre for diabetes i hele verden. Tilføjelsen af kemiker Peter Moloney til holdet i foråret 1922 markerede et vendepunkt i produktionsaktiviteterne. Den proces, Moloney udviklede til rensning af insulin, gjorde det muligt at producere stoffet i store mængder.
Nobelprisen
Den globale begejstring over den pludselige fremkomst af en effektiv behandling af diabetes skjulte en næsten utrolig historie om rivalisering og bitterhed blandt de involverede forskere.
Frederick Banting havde fået den idé, der startede det hele. Han troede, at han og Charles Best,der hovedsageligt arbejdede på egen hånd, havde opdaget det indre sekret med deres hundeforsøg i sommeren og efteråret 1921. Banting havde aldrig brudt sig om J.J.R. Macleod, og han mente, at James Collip – som han havde haft mindst én voldsom konfrontation med i laboratoriet – kun havde bidraget en smule til rensningen af insulin. Banting havde velplacerede venner i Toronto. Da de vidste, at der meget vel kunne blive uddelt en Nobelpris for insulin, arbejdede de meget hårdt for at få Banting hædret i ind- og udland som insulins opdager.
Mellem erfarne forskere var der mere støtte til det synspunkt, at Banting og Bests noget famlende forskning ikke ville være nået i mål uden bidrag fra både Macleod og Collip – sammen med andre arbejdere, f.eks. dem, der havde gjort de seneste afgørende fremskridt i evnen til at måle og spore ændringer i blodsukkeret. I sine overvejelser om Nobelprisen i fysiologi eller medicin i 1923 konkluderede Nobelkomitéen fra Caroline Instituttet i Sverige, at Banting ikke ville have fundet vejen til insulin uden Macleods vejledning. De tildelte prisen i 1923 – en af de hurtigste udmærkelser af en opdagelse i prisuddelingens historie – til Banting og Macleod. Banting meddelte straks, at Best burde være blevet hædret, og at han ville dele sine præmiepenge ligeligt med sin unge partner. Macleod meddelte, at han ville dele sine prispenge ligeligt med Collip.
Nobelprisen for insulin blev meget kontroversiel. Bantings beundrere, der fik selskab af Best og hans venner, insisterede på, at Macleod blev uretmæssigt anerkendt, og at prisen burde være gået til Banting og Best. Årelang propaganda, der omfattede omfattende fordrejning af historien, etablerede i folkemunde, især i Canada, den opfattelse, at insulin var blevet opdaget af Banting og Best. Macleod og Collip blev glemte mænd.
Videnskabsfolk og medicinhistorikere var mere tilbøjelige til at mene, at opdagelsen af insulin var et samarbejde mellem et hold af videnskabsmænd – Banting, Best, Collip, Macleod og andre. Dette er nu det mere accepterede synspunkt på University ofToronto og i andre velinformerede kredse. Fra tid til anden har der også været kampagner for at hævde, at en eller anden af de tidligere forskere – Zuelzer, Scott, Paulesco og andre – var den egentlige opdager af insulin. Disse påstande er ikke blevet bredt anerkendt.
Signifikans
På Torontos nobelprismiddag i 1923 afviste en klog videnskabsmand æreskontroversen med bemærkningen “i insulin er der ære nok til alle”.” Millioner af diabetespatienter rundt om i verden var mindre interesserede i kampen om videnskabelig prestige og magt end i det faktum, at der i Canada var opstået en behandling, som gav dem lindring af deres sygdom. Med opdagelsen af insulin blev det primære spørgsmål om diabetes et spørgsmål om livskvalitet og ikke om, hvor hurtigt man kunne dø. Med udgangspunkt i deres forgængeres bidrag havde Toronto-gruppen bestående af Frederick Banting, Charles Best, James Collip og J.J.R. Macleodh skabt et dramatisk gennembrud og en af den medicinske forsknings tidligste succeser.
