Diskussion
Denne undersøgelse har vist, at indtagelse af valproat under graviditeten var forbundet med en tilsyneladende højere risiko for fostermisdannelser end i epileptiske graviditeter, der ikke blev udsat for AED’er; selv om forskellen ikke var statistisk signifikant, da der var tale om et lille antal i den ubehandlede graviditetsgruppe, var forskellen ikke statistisk signifikant. Lignende resultater er fremkommet i tidligere undersøgelser (Kaneko et al. 1992, 1999; Lindhout et al. 1992; Kaneko og Kondo 1995; Samrén et al. 1997, 1999; Morell 2003). Den foreliggende undersøgelse viste imidlertid også, at eksponering for valproat under graviditeten var forbundet med en signifikant større risiko for misdannelser hos fosteret end den risiko, der var forbundet med eksponering for andre AED’er, der anvendes i dag. Tidligere undersøgelser har undertiden indeholdt data, der peger i denne retning (Kaneko et al. 1999; Samrén et al. 1999), men dette særlige spørgsmål synes ikke tidligere at være blevet underkastet en statistisk analyse. Selv om risikoen for misdannelser hos fostre i forbindelse med graviditeter, der udsættes for AED’er bortset fra valproat, i den foreliggende undersøgelse syntes at svare til risikoen for ubehandlede graviditeter hos epileptiske kvinder, var sidstnævnte konklusion nødvendigvis baseret på et lille datasæt af ubehandlede graviditeter og går imod den generelle tendens i litteraturen. Det ville være uklogt at stole på den, medmindre den kan bekræftes i et større sæt af observationer. Forskellige misdannelser, herunder spina bifida, viste sig at være forekommet i de foreliggende valproat-eksponerede graviditeter, og indtagelse af folinsyre syntes ikke at have givet nogen sikker beskyttelse mod deres forekomst.
Den foreliggende undersøgelse tydede også på, at frekvensen af graviditeter, der resulterede i fostermisdannelser, var relativt stabil ved natriumvalproatdoser op til ca. 1400 mg pr. dag, men at der var en progressiv og tilsyneladende dosisrelateret stigning i frekvensen, når den daglige lægemiddeldosis oversteg denne tærskel. En sådan dosisafhængighed og en tilsyneladende grænse mellem relativt sikrere og relativt farlige valproatdoser er blevet bemærket af andre (Samrén et al. 1997, 1999; Kaneko et al. 1999), som har sat grænsen ved en dosis på 1000 mg pr. dag. Det er dog ikke altid klart, om denne værdi henviser til valproinsyre eller til dens natriumsalt med højere molekylvægt. I en tidligere analyse af den del af de foreliggende data, som dengang var tilgængelige, blev der fundet en tilsyneladende grænseværdi ved en natriumvalproatdosis på 1100 mg pr. dag (Vajda et al. 2004). I den foreliggende undersøgelse var der en statistisk signifikant højere rate af fostermisdannelser under tærskelværdien for valproatdosis på 1400 mg pr. dag sammenlignet med raten for andre AED’er end valproat. Der var imidlertid ikke nogen statistisk signifikant højere rate, hvis misdannelsesraten i ubehandlede epileptiske graviditeter blev anvendt som sammenligningsgrundlag. På grundlag af den foreliggende undersøgelse er det vanskeligt at vide, om doser af valproat på under 1000-1400 mg pr. dag bør betragtes som sikre set ud fra et fostersynspunkt. På dette stadium af vidensopsamlingen og indtil yderligere samlinger af data er tilgængelige og analyseret, måske med vurdering af yderligere potentielle forstyrrende faktorer, kan det være klogt at betragte enhver valproatdosis under graviditet som værende forbundet med større risiko for misdannelser hos fosteret end den risiko for misdannelser, der følger med andre almindeligt anvendte AED’er.
Eksistensen af en tilsyneladende grænse mellem en relativt stabil risiko for misdannede fostre ved lavere valproatdoser og en progressivt stigende risiko ved højere doser kan virke overraskende. Imidlertid har den fremherskende vej for valproatmetabolisme, i det mindste i ikke-gravid tilstand, en tendens til at ændre sig fra fedtsyre β-oxidation til O-glucuronidation ved omkring denne samme tærskeldosis valproat (Dickinson et al. 1989). Ved en sådan dosis synes kroppens β-oxidationskapacitet over for stoffet at nærme sig mætning. Derfor kan enhver yderligere valproatbelastning i stigende grad konkurrere med endogene fedtsyreafledte β-oxidationssubstrater, og ophobning af et eller flere af disse substrater kan skade fosteret.
I betragtning af de betydelige samlede risici for misdannede fosterudfald i forbindelse med valproat-eksponering under graviditeten er det nødvendigt at tage spørgsmålet om lægemidlets anvendelse hos gravide kvinder op til fornyet overvejelse. Det skal erkendes, at den følgende diskussion er baseret på teoretiske overvejelser på baggrund af ovennævnte undersøgelser, og at der endnu ikke er noget bevis baseret på klinisk erfaring for, at de nedenfor foreslåede fremgangsmåder vil vise sig at være mere sikre eller på anden måde mere tilfredsstillende for gravide kvinder eller deres afkom end den nuværende terapeutiske praksis.
Hvis valproat i doser under 1400 mg pr. dag, eller måske 1000 mg pr. dag, anses for at være sikkert under graviditet, synes det rimeligt at indlede behandling med lægemidlet, når det er indiceret hos kvinder i fødselsdygtig alder, så længe dosis kan holdes under tærskelværdien for øget misdannelsesrisiko. Hvis en sådan dosis skulle vise sig at være klinisk utilstrækkelig, kan et andet potentielt egnet lægemiddel tilføjes til valproat, især hvis valproatdosis kan reduceres eller erstattes. De foreliggende data tyder på, at det er usandsynligt, at en sådan AED-kombinationsbehandling øger risikoen for misdannelser hos fosteret. Hvis der i sidste ende ikke er noget andet alternativ end at anvende højere valproatdoser, skal patienten gøres opmærksom på de potentielle fosterfarerfarer og graden af risiko på grundlag af data som dem, der er vist i figur 2. Hvis graviditeten er planlagt, og valproatdosis er under tærskelværdien, er der ikke behov for yderligere foranstaltninger. Doser over tærskelværdien skal reduceres, før graviditeten påbegyndes. Hvis dosisreduktionen resulterer i tab af anfaldskontrol, kan der tilføjes passende alternative AED’er, hvis de er tilgængelige. Hvis dette viser sig utilfredsstillende, må patienten være indstillet på at acceptere en stigning i anfaldsfrekvens og måske sværhedsgrad under graviditeten eller genoptage den højere valproatdosis og enten undlade at blive gravid eller acceptere risikoen for fostermisdannelser. Hvis patienten allerede er gravid, skal valproatdosis reduceres til under det, der anses for at være den forhøjede risiko for misdannelser, og om nødvendigt skal der tilføjes et andet lægemiddel for at kontrollere patientens lidelse. Inden valproatdosisreduktionen skal patienten gøres opmærksom på risiciene og de sociale konsekvenser af nedsat anfaldskontrol. Hvis patienten imidlertid har præsenteret sig efter første trimester af graviditeten, vil det sandsynligvis være for sent for en dosisreduktion til at gavne fosteret. Dataene i figur 2 giver så et grundlag for at rådgive patienten om den risiko for misdannelser, der eksisterer, og tilskynde patienterne til at have en passende behandlingsplan på plads for en eventuel efterfølgende graviditet.
På den anden side, hvis valproat i enhver dosis anses for at være uacceptabelt farligt for fosteret, kan man argumentere for, at lægemidlet ikke bør ordineres til kvinder i fødedygtig alder, før alle egnede alternative midler er blevet afprøvet. Dette ville være tilfældet selv i forbindelse med juvenil myoklonisk epilepsi eller fraværsanfald, hvor valproat ellers ville være det førstevalgte lægemiddel. Hvis valproat skal anvendes, skal dosis holdes så lav som muligt. For kvinder, der tager valproat og planlægger graviditet, vil det være bedre at trække stoffet tilbage og erstatte det med et alternativ. Hvis en kvinde, der tager valproat, viser sig i sit første trimester af graviditeten, især hvis hun viser sig tidligt i trimesteret, eller hvis valproatdosis er høj, synes det at være at foretrække at ophøre med indtagelsen af lægemidlet hurtigt, selv om dette udsætter moderen for farer, selv om en anden AED erstattes. Et pludseligt ophør af valproatindtagelsen bør ske på hospitalet for at mindske risikoen for abstinensanfald og for at muliggøre en mere effektiv behandling, hvis de skulle opstå. Hvis den første præsentation sker efter første trimester af graviditeten, vil det sandsynligvis være for sent til, at valproatafvænning vil være gavnlig.
Der er flere veletablerede alternative midler til rådighed med en samlet effektivitet, der kan sammenlignes med valproat ved partiel (lokaliseringsrelateret) epilepsi. Ved generaliserede epilepsier, hvor valproat er det mest effektive middel, er de alternative muligheder mere begrænsede. Ved andre lidelser end epilepsi, hvor valproat kan anvendes under graviditeten (f.eks. migræneprofylakse, neuropatiske smerter og bipolar lidelse), vil principper svarende til dem, der er diskuteret ovenfor, gælde, dog tilpasset de forskellige naturlige historier for de lidelser, der behandles.
I takt med at yderligere oplysninger akkumuleres, kan overvejelserne vedrørende de spørgsmål, der er diskuteret ovenfor, ændre sig, og beslutninger om passende behandling kan blive lettere og mere solidt baseret på faktiske erfaringer snarere end på teoretiske forudsigelser. På nuværende tidspunkt står klinikere og deres kvindelige patienter over for vanskelige vurderinger, når de skal afveje de fordele, som valproatbehandling kan tilbyde mødre eller potentielle mødre, de ulemper, som en tilbagetrækning af valproatbehandling kan medføre for dem, og de farer, som brugen af valproat kan indebære for deres fostre.
