PMC

Mitogen-aktiveret proteinkinase (MAPK)-moduler, der indeholder tre sekventielt aktiverede proteinkinaser, er nøglekomponenter i en række vitale signaltransduktionsveje, der regulerer processer såsom celleproliferation, celledifferentiering og celledød i eukaryoter fra gær til mennesker (Fig. 1) (Qi og Elion 2005; Raman et al. 2007; Keshet og Seger 2010). Hver kaskade initieres af specifikke ekstracellulære signaler og fører til aktivering af en bestemt MAPK efter den successive aktivering af en MAPK-kinase-kinase (MAPKKK) og en MAPK-kinase (MAPKK) (fig. 1). MAPKKKK’en aktiveres typisk ved interaktioner med en lille GTPase og/eller ved fosforylering af proteinkinaser nedstrøms fra receptorer på celleoverfladen (Cuevas et al. 2007). MAPKKKK fosforylerer og aktiverer direkte MAPKK, som igen aktiverer MAPK ved dobbelt fosforylering af et konserveret tripeptid TxY-motiv i aktiveringssegmentet. Når MAPK’en er aktiveret, fosforylerer den forskellige substrater i cytosolen og kernen for at skabe ændringer i proteinfunktionen og genekspressionen, der udløser den relevante biologiske reaktion. MAPK’er indeholder generelt dockingsteder for MAPKK’er og substrater, som muliggør protein-protein-interaktioner med høj affinitet for at sikre både, at de aktiveres af en bestemt MAPKK opstrøms (Bardwell og Thorner 1996), og at de genkender specifikke downstream-mål (Tanoue og Nishida 2003).

MAPK-kinaserne kan grupperes i tre hovedfamilier. Hos pattedyr er disse ERK’er (ekstracellulært signalregulerede kinaser), JNK’er (Jun amino-terminale kinaser) og p38/SAPK’er (stress-aktiverede proteinkinaser). Medlemmerne af ERK-familien har et TEY-motiv i aktiveringssegmentet og kan opdeles i to grupper: de klassiske ERK’er, der hovedsagelig består af et kinasedomæne (ERK1 og ERK2), og de større ERK’er (f.eks. ERK5), der indeholder en langt mere udvidet sekvens carboxy-terminalt i forhold til deres kinasedomæne (Zhang og Dong 2007). Det klassiske ERK1/2-modul (fig. 2) reagerer primært på vækstfaktorer og mitogener for at inducere cellevækst og -differentiering (McKay og Morrison 2007; Shaul og Seger 2007). Vigtige opstrømsregulatorer af dette modul omfatter receptorer på celleoverfladen, såsom receptortyrosinkinaser (RTK’er), G-protein-koblede receptorer (GPCR’er) og integriner samt de små GTPaser Ras og Rap. MAPKK’er for det klassiske ERK1/2-modul er MEK1 og MEK2, og MAPKKK’erne omfatter medlemmer af Raf-familien, Mos og Tpl2.

JJNK-familiens medlemmer indeholder et TPY-motiv i aktiveringssegmentet og omfatter JNK1, JNK2 og JNK3. JNK-modulet (fig. 3) aktiveres af miljøstress (ioniserende stråling, varme, oxidativ stress og DNA-skader) og inflammatoriske cytokiner samt vækstfaktorer, og signalering til JNK-modulet involverer ofte Rho-familiens GTPaser Cdc42 og Rac (Johnson og Nakamura 2007). JNK-modulet spiller en vigtig rolle i apoptose, inflammation, cytokinproduktion og metabolisme (Dhanasekaran og Reddy 2008; Huang et al. 2009; Rincon og Davis 2009). MAPKK’er for JNK-modulet er MKK4 og MKK7, og MAPKKK’erne omfatter MEKK1 og MEKK4, MLK2 og MLK3, ASK1, TAK1 og Tpl2.

P38-familiens medlemmer besidder et TGY-motiv i aktiveringssegmentet og omfatter p38α, p38β, p38γ og p38δ. Ligesom JNK-moduler aktiveres p38-moduler (fig. 4) kraftigt af miljøstress og inflammatoriske cytokiner. p38-aktivering bidrager til inflammation, apoptose, celledifferentiering og regulering af cellecyklus (Cuenda og Rousseau 2007; Cuadrado og Nebreda 2010). De primære MAPKK’er for p38-moduler er MKK3 og MKK6, og MAPKKK’erne omfatter MLK2 og MLK3, MEKK’er, ASK’er, TAK1 og TAO1 og TAO2. Vigtige substrater i p38-signalering omfatter downstream kinaserne MK2/3, PRAK og MSK1 og MSK2 samt forskellige transkriptionsfaktorer.

For alle MAPK-moduler er der identificeret specifikke scaffoldproteiner (Good et al. 2011), der docker mindst to af modulets kernekinaser. Disse stilladser bidrager til MAPK-signalering ved at øge den lokale koncentration af komponenterne, give rumlig tidsmæssig regulering af kaskadeaktivering og/eller lokalisere modulet til specifikke cellulære steder eller substrater. De proteiner, der er involveret i MAPK-kaskadesignalering, omfatter KSR og MP1 for ERK-modulet; JIP1, JIP2, JIP3, JIP4 og POSH for JNK-modulet; og JIP2, JIP4 og OSM for p38-modulet (Dhanasekaran et al. 2007).