Polycystiske æggestokke og tilbagevendende aborter – en ny vurdering

Abstract

Forekomsten af polycystiske æggestokke (PCO) blev fastlagt blandt 2199 kvinder (medianalder 33 år; interval 19-46) med en historie af tilbagevendende aborter (median 3; 3-14). Der blev stillet en PCO-diagnose, hvis ovarievolumenet var forstørret (>9 ml), der var ≥10 cyster på 2-8 mm i diameter i et plan, og der var øget tæthed af stromaet. I en kohorteundersøgelse blev det prospektive graviditetsresultat for 486 af de scannede kvinder, der var negative for antiphospholipidantistoffer, og som ikke modtog nogen farmakologisk behandling under deres næste graviditet, undersøgt. Prævalensen af PCO var 40,7 % (895/2199). Levendefødselsraten var den samme blandt kvinder med PCO (60,9 %; 142/233) sammenlignet med kvinder med normal ovarie-morfologi (58,5 %; 148/253; ikke signifikant). Hverken en forhøjet koncentration af luteiniserende hormon i serum (>10 IU/l) eller en forhøjet koncentration af testosteron i serum (>3 nmol/l) var forbundet med en øget abortfrekvens. Polycystisk ovarie-morfologi er ikke prædiktiv for graviditetstab blandt ægløsende kvinder med tilbagevendende aborter, der bliver spontant gravide. Søgningen efter en specifik endokrin abnormitet, der kan opdele kvinder med PCO i kvinder med en god og dem med en dårligere prognose for en fremtidig vellykket graviditet, fortsætter.

Indledning

Rekursiv abort, tab af tre eller flere graviditeter i træk, rammer 1 % af par, der forsøger at blive gravide. Da dette er betydeligt højere end det antal, der forventes ved tilfældigheder alene (0,34 %), er det sandsynligt, at en del af parrene har en vedvarende underliggende abnormitet, der kan forklare deres gentagne graviditetstab. Polycystiske ovarier (PCO) er den hyppigst identificerede ultralydsafvigelse blandt kvinder med tilbagevendende aborter (Sagle et al., 1988; Clifford et al., 1994).

Kvinder med PCO udgør en heterogen gruppe. I den ene ende af spektret findes dem med kronisk anovulation og hyperandrogenisme, og i den anden ende findes det langt større antal, som har PCO-morfologi på ultralydsscanning, men ingen menstruations- eller biokemisk abnormitet (Franks, 1995). Tidligere undersøgelser har rapporteret, at kvinder, der enten har hypersekret luteiniserende hormon (LH) eller er hyperandrogenaemiske, to klassiske endokrinopatier, der er forbundet med PCO, har en øget risiko for abort efter enten spontan eller assisteret befrugtning (Stanger og Yovich, 1985; Howles et al., 1987; Homburg et al., 1988; Regan et al., 1990). En nylig prospektiv prospektiv randomiseret placebokontrolleret undersøgelse rapporterede imidlertid, at hypofyseundertrykkelse før graviditeten af højt endogent LH ikke forbedrer den levende fødselsrate hos kvinder med tilbagevendende abort og PCO, der hypersekret LH (Clifford et al., 1996).

Vi undersøgte derfor spørgsmålet om, hvorvidt PCO-morfologi i sig selv var prædiktiv for et ugunstigt graviditetsresultat blandt ægløsende kvinder med en historie af tilbagevendende abort, der befrugtes spontant. Subsidiære mål var at fastslå (i) prævalensen af PCO blandt kvinder med tilbagevendende abort og (ii) den biokemiske profil hos kvinder med tilbagevendende abort og PCO.

Materiale og metoder

Subjekter

Ovarie-morfologi blev bestemt hos 2199 på hinanden følgende kvinder (medianalder 33 år; interval 19-46) med en historie af tilbagevendende abort (median 3; 3-14), der blev set på vores specialiserede abortklinik mellem 1991 og 1999. Vi har tidligere rapporteret om prævalensen af PCO-morfologi blandt de første 500 af disse kvinder (Clifford et al., 1994). Det prospektive graviditetsresultat for 486 af disse kvinder, som (i) blev undfanget spontant, (ii) var antiphospholipid antistof (aPL) negative og (iii) ikke modtog nogen farmakologisk behandling under deres næste graviditet, blev undersøgt. Alle kvinderne havde en normalt formet livmoderhule på ultralydsscanning og en normal karyotype i perifert blod, hvilket deres partnere også havde.

Diagnosticering af PCO

Eltralydsscanning af bækkenet blev udført af uddannede bækkenultralydsografer på en Ultramark 9 (Advanced Technology Laboratories, Bothel, Seattle, USA) ved hjælp af enten en 3,5 MHz abdominal eller en 5 MHz vaginal sonde i den tidlige til mid-follikulære fase af menstruationscyklussen. Der blev stillet en PCO-diagnose, hvis ovarievolumenet var forstørret (>9 ml), og der var ≥10 cyster på 2-8 mm i diameter i ét plan, og der var øget tæthed af stromaet, som blev subjektivt kvantificeret (Adams et al., 1986). Disse ultralydskriterier er blevet bredt anvendt i europæiske undersøgelser til at definere polycystisk ovarie-morfologi (gennemgået af Kyei-Mensah et al., 1996).

Endokrine undersøgelser

Serum LH- og testosteronkoncentrationer blev målt i den follikulære fase af menstruationscyklussen, mellem dag 5 og 8. LH blev målt med et heterogent sandwich-magnetisk separationsassay og testosteron med et kompetitivt magnetisk separationsassay på Technicon Immuno 1 Immunoanalyser System (Bayer Corporation, Tarrytown, New York, USA). Variationskoefficienten for LH-assayet var <3% og for testosteronassayet 8%.

Antiphospholipidassays

Alle kvinder blev screenet for aPL ved mindst to lejligheder >med 6 ugers mellemrum før graviditeten. Lupus antikoagulant (LA) blev påvist ved hjælp af den fortyndede Russell’s viper gift tid (dRVVT) sammen med en trombocytneutraliseringsprocedure. Patientprøver med et dRVVT-forhold (test/kontrol) på ≥1,1 blev testet igen med en trombocytneutraliseringsprocedure. Et fald på ≥10 % i forholdet blev anset for at være positivt for LA (Lupus Anticoagulant Working Party on behalf of the BCSH Haemostasis and Thrombosis Taskforce, 1991). Anticardiolipin-antistoffer (aCL) blev identificeret ved hjælp af en standardiseret enzyme linked immunosorbent assay (ELISA). Et IgG anticardiolipin-niveau ≥5 GPL-enheder og et IgM anticardiolipin-niveau ≥3 MPL-enheder blev anset for at være positivt (Khamashta og Hughes, 1993). Kvinder med vedvarende positive test for enten LA eller aCL blev diagnosticeret som havende det primære antifosfolipidsyndrom og blev behandlet med aspirin og heparin under graviditeten.

Håndtering under graviditeten

Ingen af de 486 kvinder modtog farmakologisk behandling under deres graviditet, men alle blev opfordret til at deltage i en dedikeret klinik for tidlig graviditet, hvor der blev tilbudt støttende behandling, og hvor der blev foretaget serielle ultralydsscanninger i første trimester.

Statistisk analyse

Normalt fordelte kontinuerte variabler blev analyseret ved hjælp af Student’s t-test; ellers blev Mann-Whitney U-testet anvendt. Diskrete variabler blev analyseret ved hjælp af χ2-testen.

Resultater

Prævalensen af polycystisk ovariemorfologi blandt kvinder med tilbagevendende abort var 40,7 % (895/2199). Der var ingen tilfælde af unilateral PCO. Selv om de gennemsnitlige LH- og testosteronkoncentrationer i den follikulære fase var signifikant højere blandt kvinder med PCO sammenlignet med kvinder med normale æggestokke, forblev de gennemsnitlige niveauer af disse hormoner inden for normalområdet (tabel I). Der var ingen signifikant forskel i kropsmasseindekset mellem de to patientgrupper (Tabel I).

Det prospektive graviditetsresultat hos 233 kvinder med PCO (medianalder 32 år; interval 19-44) og en historie af tilbagevendende abort (median 3; 3-14) blev sammenlignet med det hos 253 kvinder (medianalder 33 år; 19-45) med en historie af tilbagevendende abort (median 3; 3-13), som havde normal ovarie-morfologi (Figur 1). Blandt kvinder, der ikke rapporterede en graviditet, var prævalensen af PCO (40,3 %; 405/1004) svarende til prævalensen af PCO i befolkningen i denne undersøgelse (40,7 %). Der var ingen signifikant forskel i hverken alder eller antal tidligere aborter mellem de to grupper af kvinder (tabel II). Alle kvinder havde vedvarende negative test for aPL, og ingen kvinder modtog farmakologisk behandling under graviditeten, bortset fra folinsyre som profylakse mod neuralrørsdefekter.

Den samlede levendefødselsrate var ens blandt kvinder med PCO (60,9 %; 142/233) sammenlignet med den blandt kvinder med normale æggestokke (58,5 %; 148/253; ikke signifikant). Der var ingen signifikant forskel i hverken den gennemsnitlige gestation ved fødslen eller den gennemsnitlige fødselsvægt mellem kvinder med vellykkede graviditeter, der havde PCO, og dem, der havde normal ovarie-morfologi (tabel III). Størstedelen af aborterne blandt begge grupper af kvinder skete i første trimester af graviditeten (Tabel III). Der var ingen signifikant forskel i den fremtidige levendefødselsrate mellem kvinder med PCO og kvinder med normal ovariemorfologi uanset antallet af tidligere aborter (figur 2).

Den levendefødselsrate var tilsyneladende højere blandt kvinder med en forhøjet LH-koncentration (>10 IU/l) sammenlignet med den blandt kvinder med en lavere LH-koncentration . Denne forskel nåede dog ikke op på signifikans. Kvinder med en forhøjet testosteronkoncentration (>3 nmol/l) havde en tilsvarende levendefødselsrate (69,2 %) sammenlignet med kvinder med en lavere testosteronkoncentration (66 %; ikke signifikant). Den levende fødselsrate var også ens blandt kvinder med en cykluslængde på >35 dage sammenlignet med dem med en kortere cyklus.

Diskussion

Vores egen enhed har rapporteret, at prævalensen af PCO blandt en uselekteret kohorte på 257 kvinder er 23% (Polson et al., 1988). Dette er i vid udstrækning i overensstemmelse med prævalensdata, der senere er offentliggjort af andre (Farquhar et al., 1994; Koivunen et al., 1999). Sammenlignet med vores historiske kohorte er prævalensen af PCO (40,7 %) betydeligt højere blandt kvinder med tilbagevendende abort sammenlignet med prævalensen i den generelle befolkning. I en meget mindre undersøgelse har vi tidligere rapporteret, at prævalensen af PCO blandt kvinder med tilbagevendende abort var 56 % (Clifford et al., 1994). Denne forskel kan forklares ved, at den nuværende meget større undersøgelse er en mere præcis afspejling af den reelle prævalens af PCO i befolkningen blandt kvinder med tilbagevendende aborter. Blandt ægløsende kvinder med en historie af tilbagevendende aborter, som bliver spontant gravide, forudsiger PCO-morfologi i sig selv imidlertid ikke en øget risiko for fremtidigt svangerskabstab. Desuden var der ingen signifikant forskel i den fremtidige levendefødselsrate mellem de kvinder med enten en forhøjet LH-koncentration i serum i den follikulære fase (>10 IU/l) eller et forhøjet testosteronniveau (>3 nmol/l) sammenlignet med kvinder med normale koncentrationer. Vi kunne ikke bekræfte tidligere rapporter om, at kvinder med en menstruationscyklus på >35 dage havde en øget risiko for abort sammenlignet med kvinder med en kortere cyklus (Quenby og Farquharson, 1993).

Disse resultater er i modstrid med tidligere undersøgelser, som rapporterede, at kvinder med en forhøjet serum LH-koncentration i den follikulære fase havde en øget risiko for abort efter enten spontan befrugtning (Regan et al, 1990) eller assisteret befrugtning (Howles et al., 1987; Homburg et al., 1988; Hamilton-Fairley et al., 1991). Disse tilsyneladende skadelige virkninger af højt LH blev vendt ved LH-suppression ved hjælp af gonadotropinfrigivende hormon-analoger (GnRH) (Balen et al., 1993b; Homburg et al., 1993).

Mere nyere undersøgelser har ikke bekræftet disse oprindelige rapporter og har sat spørgsmålstegn ved forholdet mellem en forhøjet LH-koncentration og tilbagevendende abort. Der var ingen signifikant forskel i det fremtidige graviditetsresultat hos kvinder med en forhøjet LH-koncentration i serum sammenlignet med kvinder med en normal LH-koncentration (Tulppala et al., 1993). Et lignende resultat blev senere rapporteret (Liddell et al., 1997). Begge disse undersøgelser omfattede kun kvinder med tre eller flere på hinanden følgende graviditetstab.

Måling af LH er fortsat et kontroversielt område. I tidligere undersøgelser blev LH-koncentrationerne bestemt ved hjælp af et klassisk radioimmunoassay, mens nyere undersøgelser har anvendt immunometriske metoder. Selv når der anvendes den samme referencestandard, giver radioimmunoassays generelt højere LH-målinger end immunometriske metoder (Balen et al., 1993a). For nylig er der blevet opdaget en genetisk variant af LH (vLH) (Tapanainen et al., 1999). Den biologiske aktivitet af vLH er større end wild-type LH in vitro, men dens halveringstid i kredsløbet er kortere, og den samlede virkning på in vivo bioaktiviteten er uklar. Tilstedeværelsen af variant vLH er ikke forbundet med nogen klar effekt på endokrine variabler såsom endometrial modning eller østradiol- og progesteronkoncentrationer i den mid-luteale fase og påvirker ikke abortfrekvensen (Tulppala et al., 1998). Da LH udskilles på en pulserende måde, har vi tidligere behandlet muligheden for, at tonisk hypersekretion af LH, analyseret i tidlige morgenurinprøver indsamlet i løbet af menstruationscyklussen, var prædiktiv for abort. I en prospektiv randomiseret placebokontrolleret undersøgelse rapporterede vi, at undertrykkelse af høj endogen LH-sekretion med en GnRH-analog ikke forbedrede den levende fødselsrate (Clifford et al., 1996).

Afhængigt af hypersekretion af LH er hyperandrogenæmi et træk ved polycystisk ovariesyndrom. Vi fandt, at hos kvinder med tilbagevendende abort, selv om den gennemsnitlige testosteronkoncentration var betydeligt højere blandt kvinder med PCO sammenlignet med kvinder med normale æggestokke, var den stadig inden for normalområdet (<3 nmol/l). Kvinder med en forhøjet testosteronkoncentration havde en lignende prospektiv levendefødselsrate sammenlignet med kvinder med en normal testosteronkoncentration. Andre undersøgere har rapporteret en lignende sammenhæng mellem koncentrationer af frit testosteron og det fremtidige graviditetsresultat (Liddell et al., 1997). Dette er dog ikke et universelt fund. Der er rapporteret om forhøjede koncentrationer af androgener blandt kvinder med tilbagevendende aborter, og at disse forhøjede koncentrationer er (i) forbundet med forsinkelse af endometriens udvikling i lutealfasen (Okon et al., 1998) og (ii) fremtidig abort (Tulppala et al., 1993). Resultaterne af sidstnævnte undersøgelse er imidlertid baseret på færre end 10 graviditeter. Der er behov for yderligere undersøgelser for at udforske effekten af androgener, både ovarie- og binyrebarkhormoner, på endometriet og deres relation til et negativt graviditetsresultat.

Dette store datasæt har gjort det muligt for os at undersøge forholdet mellem polycystisk ovariemorfologi og tilbagevendende abort. Selv om PCO findes betydeligt oftere blandt kvinder med tilbagevendende abort end i den normale befolkning, er ovariemorfologi i sig selv ikke en risikofaktor for fremtidigt graviditetstab blandt kvinder med tilbagevendende abort, der bliver gravide spontant. Søgningen efter en specifik endokrin abnormitet, der kan opdele kvinder med PCO i kvinder med en god og dem med en dårligere prognose for en fremtidig vellykket graviditet, fortsætter.