Protaminsulfat

Identifikation

Navn Protaminsulfat Tiltrædelsesnummer DB09141 Beskrivelse

Siden den tidligste opdagelse af protaminsulfat i laksesædceller i slutningen af 1800-tallet til dets formelle indførelse via den amerikanske FDA-godkendelse i 1939 har protaminsulfat indtaget en vigtig terapeutisk niche som måske den eneste levedygtige mulighed for at vende den antikoagulerende virkning af heparinbrug i over 77 år 1,2. Da de fleste invasive kirurgiske indgreb efterfølgende indebærer rutinemæssig brug af heparin for at forhindre potentielt kirurgisk komplicerende blodpropper, håndteres de fleste tilfælde af større blødninger i forbindelse med disse hyppige indgreb ved hjælp af protaminsulfat 1. Midlet fremkalder denne heparinomvending overvejende via dannelsen af et inaktivt kompleks mellem heparins anioniske natur og dets egen kationiske tilstand 1,2,7.

Trods den relative betydning af protaminsulfatets medicinske indikation kan medicinen notorisk forårsage en række potentielt sjældne, men virkelig alvorlige bivirkninger, der bl.a. omfatter systemisk hypotension, pulmonal hypertension, lever- og nyrevævsskader og anafylaktisk reaktion 1,7. Når protaminsulfat anvendes klinisk, skal det derfor altid overvejes nøje, om brugen af midlet kan mindske sikkerheden ved proceduren eller forværre patientens helbredelse efter proceduren 1,2,7.

Uanset hvad, anvendes protaminsulfat fortsat i dag i betragtning af dets reelle effektivitet med hensyn til at ophæve heparinvirkninger. Selv om aktuelle ajourførte anmeldelser og undersøgelser fortsat søger efter nye terapeutiske alternativer til protaminsulfat, har de fleste erstatninger lignende og uacceptable bivirkninger 1,2. Af de få midler, der kan betragtes som potentielt vellykkede alternativer – herunder idarucizumab til reversering af dabigatran – anses deres anskaffelsesomkostninger og potentielle rækkevidde med hensyn til reversering af alle parenterale antikoagulantia undertiden for henholdsvis høje og begrænsede 1,2.

Type Bioteknologiske grupper Godkendt biologisk klassifikation Proteinbaserede terapier
Blodfaktorer Protein Kemisk formel Ikke tilgængelig Protein Gennemsnitsvægt Ikke tilgængelig Sekvenser Ikke tilgængelig Synonymer

• Protaminsulfat

Farmakologi

Indikation

Protaminsulfat er indiceret til at modvirke eller vende den antikoagulerende virkning af heparin efter behov 9,10,7,8. En sådan reversering kan f.eks. ofte være nødvendig før kirurgi; efter renal hæmodialyse; efter åben hjertekirurgi; når der opstår overdreven blødning som følge af heparinbrug; og/eller til behandling af heparinoverdosering, blandt andre lignende eller beslægtede omstændigheder 9,10,7,8.

Tilknyttede tilstande

• Heparinoverdosering

Kontraindikationer & Blackbox Advarsler

Farmakodynamik

Når de ikke er komplekseret med heparin, protaminsulfat i sig selv udviser en svag antikoagulerende virkning og forlænger også tydeligvis den euglykæmiske fase i det menneskelige legeme, når det anvendes som hjælpestof i visse injicerbare insulinformuleringer 10. Endvidere har nogle dyreforsøg tydet på, at langvarig oral indgift af protaminsulfat kan nedsætte serumlipidkoncentrationerne positivt, formentlig ved at forstærke virkningen af enzymerne carnitinpalmitoyltransferase-2 og acyl-CoA-oxidase 10. Relaterede undersøgelser har også vist, at protaminsulfat muligvis kan nedsætte den intestinale fedtoptagelse og muligvis besidder visse antibakterielle virkninger 10.

Dertil kommer, at undersøgelser også har fastslået, at protaminsulfat fremkalder virkninger på koagulationsfaktorerne human faktor Xa og human antithrombin (AT) 10. Det er navnlig blevet vist, at protaminsulfat er i stand til at omdanne og nedbryde faktor Xa til inaktive dele, omdanne Xa-AT-komplekser, fremme den fordøjelsesmæssige nedbrydning af primære Xa-AT-komplekser til tertiære komplekser og i sidste ende fremme en reduktion i den samlede kompleksformulering via hydrolyse af faktor Xa-dele 10.

Virkningsmekanisme

Det er almindeligt kendt, at protaminsulfat, når det administreres som en antidot til heparin, er et ret stærkt basisk protein, der efterfølgende binder sig med stærkt surt heparin for at danne et stabilt og inaktivt kompleks (salt) 9,10,7,8. Dette inaktive kompleks mellem protamin sulfat og heparin neutraliserer den antikoagulerende virkning af både solitært protamin og heparin 9,10,7,8. På denne måde anvendes protaminsulfat som en effektiv antidot til at vende heparinens aktivitet og er nyttig til behandling af blødninger som følge af alvorlig overdosering med heparin eller lavmolekylær heparin 9,10,7,8. Desuden anvendes protaminsulfat også ofte på samme måde til at neutralisere virkningen af heparin, der gives før kirurgi og under ekstrakorporale cirkulationsprocedurer som dem, der udføres i forbindelse med hæmodialyse eller hjertekirurgi 9,10,7,8.

Absorption

I almindelighed, baseret på data opnået fra protaminsulfat administreret til raske mennesker er den AUC, der er påvist under den første infusion, konkav 10. Protaminkoncentrationerne var under detektionsgrænsen efter tyve minutter eller mindre, selv om virkningsdebut var blevet rapporteret til at forekomme inden for 30-60 sekunder efter intravenøs indgift 9,10,7,8. Det er dog generelt dokumenteret, at neutraliseringen af heparin sker inden for fem minutter efter intravenøs indgift af protaminsulfat 9,7,8.

Dertil kommer, at data for protaminkoncentration mod tid synes at være væsentligt forskellige mellem mænd og kvinder, hvor vægtjusteret dosering af protamin sulfat endte med signifikant nedsat AUC og væsentligt større plasmaclearance og fordelingsvolumen ved steady state hos kvinder sammenlignet med mænd 10.

Fordelingsvolumen

I en undersøgelsesgruppe på 26 patienter i alderen 26-80 år, der gennemgik en hjerteoperation med kardiopulmonal bypass, blev fordelingsvolumenet af protaminsulfat, der blev administreret, registreret som værende 5,4 L (med et interval på 0.82 til 34L) 3.

Proteinbinding

Data vedrørende proteinbinding af protaminsulfat er ikke umiddelbart tilgængelige eller tilgængelige.

Metabolisme

Den metaboliske skæbne af det inaktive heparin-protamin-kompleks er endnu ikke formelt belyst 9,10,7,8. I betragtning af, at protaminsulfat i sig selv objektivt set er en blanding af basiske proteinpeptidsulfater fremstillet af sæd eller rogn fra passende fiskearter (typisk af familierne Clupeidae eller Salmonidae), kan inddragelse af basisk proteinkatalyse via deltagelse af endogene peptidaser formodentlig spille en rolle i metabolismen af protaminsulfat 10. Da protaminsulfat desuden specifikt ophæver heparins antikoagulerende aktiviteter ved at danne et kompleks med heparin, er det også blevet foreslået, at heparin-protamin-komplekset muligvis delvis metaboliseres af det lytiske enzym fibrinolysin – en proces, som også ville frigøre heparin 9,7,8.

Eliminationsvej

Data fra begrænsede undersøgelser vedrørende eliminering af protaminsulfat fra det menneskelige legeme har bestemt, at udskillelsen af protamin overvejende sker renalt 4.

Halveringstid

Halveringstiden for protaminsulfat hos raske individuelle frivillige uden heparin i kroppen blev bestemt til at være omkring en median 7,4 minutter (fra et interval på 5,9-9,3 minutter) 3. For kirurgiske patienter, der gennemgik en hjerteoperation med kardiopulmonal bypass med brug/tilstedeværelse af heparin i kroppen, blev halveringstiden registreret til en median på 4,5 minutter (fra et interval på 1,9-18 minutter) 3.

Clearance

I en undersøgelsesgruppe på 26 patienter i alderen 26 til 80 år, der gennemgik en hjerteoperation med kardiopulmonal bypass, blev clearance af protaminsulfat, der blev administreret, registreret til 1.4 L/min (med et interval på 0,61 til 3,8 L/min) 3.

Bivirkninger

Toksicitet

Givelse af protaminsulfat intravenøst kan resultere i alvorligt blodtryksfald, dyspnø, bradykardi, pulmonal hypertension og anafylaksi 9,10,7,8. Der blev også rapporteret om systemisk hypertension, kvalme, opkastning og sløvhed 9,10,7,8. Overdosering af dette lægemiddel kan teoretisk set resultere i blødning 9,10,7,8.

Den mulige carcinogenicitet, mutagenicitet, virkninger ved graviditet, virkninger på nyfødte, på børn, ældre personer og nogle få andre risikogrupper har imidlertid vist, at der ikke er nogen dyretoksikologi citeret i litteraturen, der indikerer, at nogen af disse risikofaktorer skulle være til stede for protaminsulfat 10.

Påvirkede organismer

• Mennesker og andre pattedyr

Veje Ikke tilgængelig Farmakogenomiske effekter/ADR’er Ikke tilgængelig

Interaktioner

Lægemiddelinteraktioner

Ikke tilgængelig Fødevareinteraktioner Ikke tilgængelig

Produkter

Aktive Moieties

Mærkevarer til receptpligtige produkter

Navn	Dosering	Styrke	Rute	Mærkemedier	Mærkemedier	Markedsføring Start	Marketing Slut	Region	Billede
Protamin Sulfat Inj 10mg/ml USP	Væske			Intravenøs	Lyphomed, Division Of Fujisawa Canada Inc.	1989-12-31	1996-09-10	Canada
Protaminsulfat-injektion USP	Væske			Intravenøs	Omega Laboratories Ltd	2000-01-26	Ikke relevant	Kanada
Protaminsulfat-injektion USP	Løsning		Intravenøs		Sandoz Canada Incorporated	1998-03-03	Ikke relevant	Kanada
Protaminsulfat-injektion, USP	Løsning		Intravenøs	Fresenius Kabi	1989-12-31	Ikke relevant	Kanada

Generiske receptpligtige produkter

Navn	Dosering	Styrke	Rute	Mærkningsfirma	Markedsføringsstart	Markedsføringsafslutning	Region	Billede
Protaminsulfat	Injektion, opløsning	10 mg/1mL	Intravenøs	HF Acquisition Co LLC, DBA HealthFirst	2019-10-13	Ikke relevant	US
Protamin Sulfat	Injektion, opløsning	10 mg/1mL	Intravenøs	Fresenius Kabi USA, LLC	2000-10-18		Ikke relevant	US
Protamin Sulfat	Injektion, opløsning	10 mg/1mL	Intravenøs	Cardinal Health	2000-10-18	2016-03-31	US

Kategorier

Lægemiddelkategorier Kemisk taksonomiTilvejebragt af Classyfire Beskrivelse Ikke tilgængelig Rige Organiske forbindelser Superklasse Organiske syrer Klasse Karboxylsyrer og derivater Underklasse Aminosyrer, Peptider og analoger Direkte moderstof Peptider Alternative moderstoffer Ikke tilgængelig Substituenter Ikke tilgængelig Molekylær ramme Ikke tilgængelig Eksterne deskriptorer Ikke tilgængelig

Kemiske identifikatorer

UNII 0DE9724IHC CAS-nummer 9009-65-8 Generelle referencer

1. Sokolowska E, Kalaska B, Miklosz J, Mogielnicki A: Toksikologi ved heparinomvending med protamin: fortid, nutid og fremtid. Expert Opin Drug Metab Toxicol. 2016 Aug;12(8):897-909. doi: 10.1080/17425255.2016.1194395. Epub 2016 Jun 6.
2. Bromfield SM, Wilde E, Smith DK: Heparin sensing and binding – taking supramolecular chemistry towards clinical applications. Chem Soc Rev. 2013 Dec 7;42(23):9184-95. doi: 10.1039/c3cs60278h. Epub 2013 Sep 10.
3. Butterworth J, Lin YA, Prielipp RC, Bennett J, Hammon JW, James RL: Rapid disappearance of protamine in adults undergoing cardiac operation with cardiopulmonary bypass. Ann Thorac Surg. 2002 Nov;74(5):1589-95.
4. DeLucia A 3rd, Wakefield TW, Kadell AM, Wrobleski SK, VanDort M, Stanley JC: Tissue distribution, cirkulerende halveringstid og udskillelse af intravenøst administreret protaminsulfat. ASAIO J. 1993 Jul-Sep;39(3):M715-8.
5. Produktinfo
6. produktinfo
7. Produktinfo
8. Dailymed: Protaminsulfat Monografi
9. Prosulf (protaminsulfat) 10 mg/ml opløsning til injektion
10. Protaminsulfat-injektionsvæske, USP Produktinformation
11. UKPAR MHRA Prosulf (protaminsulfat) 10 mg/ml opløsning til injektion Vurdering

Eksterne links KEGG Drug D02224 PubChem Substance 347910415 RxNav 8825 Wikipedia Protamine_sulfat AHFS-koder

• 20:28.08 – Antiheparinstoffer

Kliniske forsøg

Kliniske forsøg

Pharmakoøkonomi

Producenter

Pakker

Doseringsformer

Priser Ikke tilgængelig Patenter Ikke tilgængelig

Egenskaber

Tilstand Faststof Eksperimentelle egenskaber Ikke tilgængelig

×

Forbedre patientresultater

Byg effektive beslutningsstøtteværktøjer op med branchens mest omfattende lægemiddel-lægemiddelinteraktionstjekker.

Få mere at vide

Lægemiddel oprettet den 30. september 2015 18:50 / Opdateret den 23. marts 2021 14:29