Proteinuri (protein i urinen) hos børn – symptomer og behandling

Image : “Urine Container” by
frolicsomepl. Licens: CC0 Creative Commons

Definition af proteinuri hos børn

Proteinuri kan defineres som udskillelse af protein i urinen på niveauer > 100 mg/m2/dag eller > 4 mg/m2/time. Andre definitioner er anført i nedenstående tabel.

Svær proteinuri er markeret, når proteinudskillelsen er mere end 2-3 g/dag med et protein:kreatinin ratio ligger mellem 200-300. Lav proteinuri forekommer, når urinproteinniveauet falder til < 1 g/dag eller protein:kreatinin-forholdet er < 100.

Orthostatisk proteinuri er en godartet tilstand og ikke en nyresygdom. Det er en tilstand karakteriseret ved urinproteinniveauer > 1000 mg i en 24-timers urinopsamling.

Epidemiologi af proteinuri hos børn

Selv om 10 % af børnene kan udvise proteinuri i en urinprøve, der er udtømt én gang, er det kun 0,1 % af børnene, der har vedvarende eller patologisk proteinuri. Prævalensen af proteinuri topper i ungdomsårene. Ca. 60 % af børnene og 3-5 % af de unge med persisterende proteinuri har ortostatisk proteinuri.

Etiologi af proteinuri hos børn

Benign proteinuri kan klassificeres som følger:

• Transient proteinuri, som manifesterer sig under feber, motion, dehydrering, stress, krampeanfald, eksponering for en klump eller hjertesvigt
• Orthostatisk (postural) proteinuri

Glomerulær proteinuri kan forekomme under følgende tilstande:

Glomerulær proteinuri kan forekomme under følgende tilstande:

• Minimale forandringer (idiopatisk) nefrotisk syndrom
• Fokal segmental glomerulosclerose (FSGS)
• Mesangial proliferativ glomerulonefritis
• Membranøs nefropati
• Membranoproliferativ glomerulonefritis
• IgA-nefropati
• Akut postinfektiøs glomerulonefritis
• Henoch-Schönlein purpura (HSP)
• Hemolytisk-uræmisk syndrom (HUS)
• Lupus nephritis
• Diabetisk nefropati
• Sikkecelle nephropati
• Amyloidose
• Alport syndrom
• Bakteriel endokarditis
• Hypertensiv nefrosklerose

Tubulær proteinuri

Akut tubulær nekrose (ATN) er den mest almindelige årsag til tubulær proteinuri og kan opstå som følge af hypovolæmiske chok. ATN kan også være forårsaget af lægemidler som NSAID’er, aminoglykosider, amphotericin og lithium. Tubulær proteinuri ses også ved følgende tilstande:

• Tubulointerstitiel nefritis
• Fanconis syndrom (cystinose, galaktosæmi, Wilsons sygdom, Lowe syndrom)
• X-bundet recessiv nefrolithiasis (Dent sygdom)
• Renal dysplasi og polycystisk nyresygdom
• Refluxnephropati
• Pyelonephritis
• Mitokondrielle lidelser
• Svær-metalforgiftning

Overflow-proteinuri ses ved følgende tilstande:

• Myoglobinuri ved rhabdomyolyse
• Immunoglobuliner ved multipel myelom (almindeligt hos voksne)

Patofysiologi af proteinuri hos børn

I børn, anses en urinproteinudskillelse på op til 100 mg/m2/dag eller 150 mg/dag for normal, mens proteinudskillelsen hos nyfødte kan være så høj som op til 300 mg/m2/dag. Normalt udskilte urinproteiner omfatter Tamm-Horsfall-protein (uromodulin, ~50 %), albumin (~40 %) og proteiner med lav molekylvægt (LMW) (~10 % ), herunder β2-mikroglobulin og aminosyrer.

Normalt kan proteiner med en molekylvægt < 25.000 Da ikke krydse den glomerulære basalmembran (GBM). Da GBM er negativt ladet på grund af tilstedeværelsen af heparansulfatproteoglykaner, afstøder den anioniske proteiner som f.eks. albumin. Størstedelen af LMW-proteiner, der gennemgår glomerulær filtration, reabsorberes af den proximale tubulus. Proteinuri opstår, når en af disse mekanismer er forstyrret.

Proteinuri kan forårsage skade på det glomerulære epitel, hvilket fører til podocyttab og produktion af kemokiner og cytokiner, der kan forårsage et inflammatorisk respons. Albumin filtreres i de proximale tubuli, som kan behandle op til 250 g albumin/dag; derfor kan enhver forstyrrelse i denne proces resultere i nefrotisk syndrom.

Glomerulær proteinuri opstår på grund af den øgede permeabilitet i glomeruli, mens tubulær proteinuri opstår på grund af nedsat reabsorption af LMW-proteiner i nyretubuli. Glomerulær proteinuri består hovedsagelig af albumin og kan resultere i højgradig proteinuri, mens tubulær proteinuri består af LMW-proteiner og normalt resulterer i lavgradig proteinuri (UPr/UCr < 1,0).

Overflow-proteinuri opstår, når proteiner ikke kan reabsorberes effektivt af den proximale tubulus på grund af overproduktion af proteiner.

Børn med forbigående proteinuri har ikke en underliggende sygdom i nyreparenkym. En mulig forklaring på transient proteinuri er den hæmodynamiske ændring i den glomerulære blodgennemstrømning, der forårsager en øget diffusion af proteiner i urinen.

De mulige mekanismer, der forklarer ortostatisk proteinuri, omfatter renale hæmodynamiske ændringer i forbindelse med posturale ændringer, delvis nyrevenøs okklusion, øget glomerulær kapillarvægpermeabilitet og den rolle, som cirkulerende immunkomplekser spiller. Ved nyresygdomme med vedvarende proteinuri kan proteinuri i sig selv være ansvarlig for skade på de tubulære celler i nyrerne og føre til fibrose og sklerose, muligvis via generering af reaktive oxygenarter.

Symptomer på proteinuri hos børn

Proteinuri er for det meste asymptomatisk og kan påvises under rutinemæssig urinanalyse eller diagnostisk evaluering. Forbigående proteinuri er ledsaget af feber og dehydrering,. Det kan forekomme efter stress eller hjertesvigt, eller efter træning, krampeanfald eller udsættelse for koldt vejr. Dipstick-test viser 2+ eller lavere proteinuri, som forsvinder efter opløsning af den forårsagende tilstand. Undertiden kan træningsinduceret proteinuri vare i op til 48 timer efter træning.

Billede : “Going to the Hospital with Scott” af Marc van der Chijs. Licens: CC BY-ND 2.0

Ved ortostatisk proteinuri ses en øget proteinudskillelse (op til 1000 mg/dag) i oprejst stilling, mens proteinudskillelsen er normal, når man ligger på ryggen. Barnet udviser ikke hypertension, ødem, hæmaturi, hypoalbuminæmi eller nyre dysfunktion. Denne tilstand ses hos høje og tynde unge voksne < 30 år gamle. Børn med isoleret proteinuri er ellers sunde og asymptomatiske med normalt blodtryk og normale funktionsparametre. Proteinuri er normalt < 2 g/dag.

Når proteinuri opstår på grund af en specifik sygdom, er det symptomerne på sygdommen, der er de fremtrædende symptomer hos barnet. Nefrotisk syndrom er karakteriseret ved proteinuri i nefrotisk rækkevidde, hypoalbuminæmi, hyperlipidæmi og ødem.

Barnet kan præsentere sig med følgende symptomer:

• Periorbital eller pedalødem
• Ascites
• Anasarki eller abdominalsmerter
• Hæmaturi eller hypertension
• Frothy urin

Patienter med systemiske nyresygdomme har normalt hæmaturi eller hypertension ud over proteinuri. Patienter med postinfektiøs glomerulonefritis har normalt en anamnese med faryngitis eller impetigo 2-4 uger før de præsenteres med en akut episode af nefrotisk syndrom, hæmaturi, proteinuri, hypertension eller akut nyresvigt.

IgA-nefropati (Henoch-Schönlein purpura eller HSP) er karakteriseret ved episoder med makroskopisk hæmaturi, proteinuri, abdominale eller flankesmerter og feber inden for 72 timer efter en luftvejsinfektion. Desuden observeres purpuriske læsioner, især på balderne og de nedre ekstremiteter, og tilstanden ledsages af abdominalsmerter, ødemer og arthralgier. Børn med HUS kan præsentere sig med blodig diarré, opkastning, mavesmerter, anæmi og nyresvigt.

Børn med interstitiel nefritis kan have en historie med nylig eksponering for antibiotika eller anden medicin og kan have allergiske symptomer som f.eks. hududslæt.

Diagnostik af proteinuri hos børn

Indsamling af 24-timers urin er en guldstandard for kvantificering af urinprotein; en sådan indsamling er dog ofte upraktisk eller ikke mulig hos børn. Et 24-timers urinproteinniveau > 100-150 mg/m2/dag er normalt tegn på proteinuri, selv om præmature børn og nyfødte normalt kan udvise højere niveauer af udskilte proteiner. Urinproteinniveauer > 1000-2000 mg/dag betragtes normalt som patologisk hos børn, undtagen hos børn med ortostatisk proteinuri.

Urinær proteinudskillelse ≤ 4 mg/m2/h betragtes som normal, 4-40 mg/m2/h betragtes som proteinuri, og > 40 mg/m2/h betragtes som proteinuri i nefrotisk rækkevidde.

Urinprotein:kreatinin-forholdet (UPr/UCr) er almindeligt anvendt til at diagnosticere proteinuri. UPr/UCr > 0,5 (hos børn i alderen < 2 år) eller UPr/UCr > 0,2 (hos børn i alderen > 2 år) er et tegn på proteinuri. Hos børn < 6 måneder anses et forhold på op til 0,8 dog ofte for normalt, mens et forhold > 2,0 tyder på proteinuri i nefrotisk rækkevidde (højt udbytte).

Til bestemmelse af UPr/UCr foretrækkes normalt en nyligt tømt FMU-prøve, selv om en tilfældig prøve også er acceptabel. Da forholdet er afhængigt af urinkreatininniveauet, kan UPr/UCr-forholdet være forhøjet under forhold med lav kreatininudskillelse som f.eks. alvorlig underernæring eller hos børn med lav muskelmasse. Under forhold, der er karakteriseret ved lav glomerulær filtrationshastighed (GFR), er fortolkningen af dette forhold vanskelig.

Urinprøve med dipstick-test anvendes oftest til foreløbig påvisning af urinprotein. En reagensstrimmel behandles inden for 60 sekunder efter nedsænkning i frisk tømt urin. Tetrabromoforen, en kromatofore, der er imprægneret på striben, skifter farve afhængigt af koncentrationen af protein i urinen. Dipstick-metoden er mest følsom over for albumin og mindre følsom over for andre proteiner.

Dipstick-testen er en semikvantitativ metode og kan fortolkes på følgende måde:

Falsk-positive resultater kan forekomme på grund af alkalisk urin (pH > 7.0), meget koncentreret urin, langvarig nedsænkning af målepinden i en urinprøve, pyuri, makroskopisk hæmaturi, tilstedeværelse af antiseptiske midler (hydrogenperoxid, klorhexidin, benzalkoniumklorid) i den udtømte prøve og phenazopyridinbehandling. Årsager til falsk-negative resultater er meget fortyndet urin (specifik tyngde < 1,005), eller når det fremherskende protein i urinen ikke er albumin.

Hvis urinprøvens specifikke tyngde er < 1,010, bør værdier ≥ spor af proteinuri på dipstikket betragtes som klinisk signifikante, mens hvis den specifikke tyngde er > 1.015, bør dipstickresultater svarende til ≥ 1+ proteinuri betragtes som klinisk signifikante.

Sulfosalicylsyre (SSA)-turbidometrisk test anvendes ikke ofte til kvalitativ bestemmelse af proteinuri; denne teknik kan dog påvise albumin, immunoglobuliner og Bence-Jones-proteiner i urinen. Da forsuring af urinen medfører udfældning af urinproteiner, opstår der turbiditet, når SSA-reagenset (tre dele) tilsættes til en nyligt udtømt urinprøve (en del). Graden af turbiditet korrelerer med proteinindholdet i urinen, som kan sammenlignes med en referenceskala for at bestemme proteinkoncentrationen i prøven.

Urinproteinelektroforese er nyttig til at identificere andre proteiner end albumin, f.eks. β2-mikroglobulin, retinolbindende protein, α-globuliner og monoklonale proteiner. Urinimmunofixeringselektroforese er nyttig, når der er en overproduktion af immunoglobuliner som ved visse maligniteter.

Detektion af mikroalbuminuri hos børn med diabetes mellitus er vigtig, da det er en prædiktor for diabetisk nefropati og kardiovaskulær morbiditet. Urinens mikroalbumin:kreatinin-forhold (MA:Cr) < 20-30 mg/g betragtes som normalt. Urin albuminudskillelse 20-200 μg/min/1,73 m2 eller MA:Cr 30-300 mg/g tyder på mikroalbuminuri, mens MA:Cr > 200 μg/min/1,73 m2 tyder på åbenlys proteinuri.

Mikroskopisk undersøgelse af urinen er nyttig til at diagnosticere den underliggende medicinske tilstand. Tilstedeværelsen af dysmorfiske røde blodlegemer (RBC) tyder på glomerulær sygdom, og tilstedeværelsen af RBC-afstøbninger tyder på glomerulonefritis eller vaskulitis.

Tilstedeværelsen af hvide blodlegemer (WBC) og WBC-afstøbninger i urinen tyder på infektiøs ætiologi, eksudativ glomerulonefritis eller interstitiel nefritis. Fedtmønster eller ovale fedtlegemer kan forekomme ved nefrotisk syndrom eller lupusnefritis, mens granulære mønstre observeres ved kronisk nyresygdom. Tilstedeværelsen af eosinofile i urinen er stærkt suggestivt for interstitiel nefrit.

Renal ultralydsundersøgelse er indiceret ved glomerulær sygdom for at gennemgå nyrernes størrelse og ekkogenicitet.

Radiografi af brystet kan være indiceret, hvis der er mistanke om hjerte- og brystpåvirkninger; en computertomografi (CT-scanning) foreslås om nødvendigt.

Symptomer på Fanconis syndrom er som følger:

• Påvisning af glykosuri
• Fosfaturi
• Aminoaciduri
• Bicarbonatudvaskning

Den indledende evaluering af et asymptomatisk barn med persisterende proteinuri bør omfatte en FMU-prøve til urinanalyse og bestemmelse af UPr/UCr. Dipstick negativ eller spor af proteinuri og UPr/UCr < 0,2 i FMU-prøven i tre på hinanden følgende dage bekræfter diagnosen ortostatisk proteinuri. Ved indsamling af FMU skal det sikres, at blæren tømmes inden sengetid; urinen skal opsamles umiddelbart efter opvågning den følgende morgen.

Børn med forbigående eller bekræftet ortostatisk proteinuri kræver ingen yderligere diagnostisk evaluering.

For børn med vedvarende proteinuri er yderligere laboratorieundersøgelse nødvendig for at diagnosticere den underliggende tilstand. Disse omfatter en komplet blodtælling (CBC) og nyrefunktionstest samt bestemmelse af serumelektrolyt-, serumalbumin- og serumkomplementniveauer (C3, C4). Yderligere prøver omfatter bestemmelse af streptokokmarkører (antistreptolysin O- og anti-DNAase B-titer), serumniveauet af antinukleære antistoffer (ANA) og serumkolesterolniveauet samt røntgenundersøgelse af brystet (for at bestemme tegn på volumenoverbelastning) og nyreultralyd (for at diagnosticere strukturelle nyreanomalier).

Indikationer for henvisning til en pædiatrisk nefrolog omfatter følgende:

• Persisterende ikkeortostatisk proteinuri
• Abnormale urinfund
• Hypertension eller ødemer
• Systemiske manifestationer
• Abnormale nyrefunktion eller serumelektrolytniveauer
• Abnormale billeddiagnostiske undersøgelser
• Familiehistorie med nyresygdom

Mulige indikationer for perkutan nyrebiopsi omfatter persisterende mikroskopisk eller makroskopisk hæmaturi, hypertension, forhøjet serumkreatinin, hypokomplementæmi eller familieanamnese for kronisk nyresygdom eller nyresygdom i slutstadiet. Nyrebiopsi overvejes også, hvis der er mistanke om ANCA-vaskulitis (anti-neutrofilt cytoplasmatisk antistof).

Differentialdiagnoser af proteinuri hos børn

Terapi af proteinuri hos børn

Transient og ortostatisk proteinuri kræver ingen specifik behandling. For børn med ortostatisk proteinuri anbefales langvarig periodisk overvågning (hver 6-12 måned) af FMU og blodtryk.

For børn med isoleret proteinuri anbefales en indledende og grundig diagnostisk evaluering, periodisk overvågning af FMU og blodtryk og henvisning til en pædiatrisk nefrolog. Proteinuriesænkende strategier bør overvejes.

Behandlingen af vedvarende proteinuri er centreret omkring håndtering af den underliggende sygdom og lægemiddelbehandling for at reducere proteinuri.

Angiotensin-converting enzym (ACE)-hæmmere og angiotensinreceptorblokkere (ARB’er) kan reducere proteinuri. ACE-hæmmere er nyttige som primær eller supplerende behandling hos patienter med højgrads- eller nefrotisk proteinuri i høj grad eller i nefrotisk rækkevidde. Disse lægemidler påbegyndes ofte hos børn med diabetes mellitus ved indtræden af mikroalbuminuri. De har den yderligere fordel, at de sænker blodtrykket hos hypertensive patienter på grund af vasodilatation.

ARB’er har lignende virkninger, men anvendes oftere hos unge på grund af mangel på tilstrækkelig evidens i den pædiatriske population. Kombinationen af ACE-hæmmere og ARB’er kan have yderligere fordele.
Patienter med væskeoverbelastning kan behandles ved hjælp af diuretika. Calciumkanalantagonister hjælper med at reducere proteinuri.

Progression og prognose af proteinuri hos børn

Transient proteinuri er en godartet tilstand, der forsvinder, når de tilknyttede faktorer eller tilstande behandles. Orthostatisk proteinuri er også en godartet tilstand uden langtidsvirkninger; progression til glomerulosklerose kan dog forekomme i sjældne tilfælde.

Langtidsprognosen hos børn med isoleret proteinuri er god; ~20% kan dog være i risiko for progressiv nyresygdom inden for de næste 10 år.

Natrium- og proteinrestriktion tilrådes hos patienter med nefrotisk syndrom og proteinuri.