Lithium er højt værdsat til behandling af mani og depression. Der kan opstå resistens over for en af dets to hovedindikationer: for det første til behandling af akutte episoder af mani og for det andet til forebyggelse af tilbagefald enten af bipolar affektiv lidelse (manisk depression) eller af unipolar affektiv lidelse (tilbagevendende depression).
Til behandling af maniske episoder omfatter de alternative muligheder neuroleptika, carbamazepin, elektrokonvulsiv terapi (ECT) og natriumvalproat. Neuroleptika er effektive, men kan fremskynde depression. Carbamazepin er effektivt enten alene eller som et supplement til lithium. ECT er en imponerende effektiv behandling af mani. Valproat synes at være effektivt, men flere undersøgelser er ønskelige.
Alternativer til lithium til forebyggelse af tilbagefald af recidiverende affektive lidelser omfatter antidepressiva, carbamazepin og ECT. Til forebyggelse af tilbagefald af bipolar affektiv sindslidelse har antidepressiva den ulempe, at de øger hyppigheden af maniske episoder. Ved unipolar lidelse er de et gyldigt alternativ til lithium, men med visse ulemper. Carbamazepin er effektivt til profylakse af bipolar affektiv lidelse og bør især overvejes hos patienter med hurtig cyklus eller patienter med psykotiske træk.
Der findes kun åbne undersøgelser om ECT og valproat som profylaktiske midler. Der er udført indledende arbejde på verapamil, flupenthixol, clonazepam, methylenblåt, clorgylin, clonidin, tryptofan og 5-hydroxytryptamin.
