Abstract
Den nye opdagelse af D-vitaminets systemiske rolle i moduleringen af immunsystemet, især type 1 helper T-celle (Th1)-vejen, afslører dets potentiale til behandling af Th1-inflammatoriske sygdomme. Psoriasis er for nylig blevet etableret som en systemisk sygdom, der er centreret om inflammation og involvering af cytokiner fra Th1-vejen. Der er en øget prævalens af metabolisk syndrom hos patienter med psoriasis. Metabolisk syndrom indebærer også en proinflammatorisk tilstand. I denne artikel foreslås idéen om den potentielle anvendelse af oral D-vitamin til samtidig behandling af psoriasis og metabolisk syndrom. Vi foreslår, at der er grund til at foretage flere kliniske forsøg med henblik på at undersøge brugen af D-vitamin til behandling af både psoriasis og metabolisk syndrom gennem dets antiinflammatoriske virkninger. Ved anvendelse på psoriasisbehandling og prognose er målet at mindske risikoen for kardiovaskulær sygdom og mindske sygdommens morbiditet og mortalitet.
1. Indledning
Den nylige opdagelse af, at D-vitaminreceptorer findes i de fleste væv og celler i kroppen, åbnede en helt ny arena for forskning. D-vitamin kan spille en rolle i forhold til at mindske risikoen for mange kroniske sygdomme, herunder autoimmune sygdomme, infektionssygdomme, hjerte-kar-sygdomme og almindelige kræftformer som f.eks. kolorektal-, bryst- og prostatakræft. Det spiller specifikt en rolle i celledannelsen, differentiering, apoptose og angiogenese . D-vitamin har vist sig at være et immunregulerende hormon med gavnlige virkninger på inflammatoriske sygdomme, der formidles af hjælper T-lymfocytter type 1 (Th1) celler , såsom diabetes, psoriasis, Crohn’s sygdom og multipel sklerose .
Psoriasis er en almindelig Th1-medieret inflammatorisk sygdom, der er karakteriseret ved skællende plaques på huden, som kan være smertefulde og pruritiske. Den er også forbundet med psoriasisgigt, Crohns sygdom, diabetes mellitus (type 2), metabolisk syndrom, depression og kræft . Det rammer 1-3 % af den almindelige befolkning .
Der er uenighed om de præcise kriterier for diagnosticering og klassificering af metabolisk syndrom; det er dog accepteret, at det består af en konstellation af metaboliske abnormiteter, herunder glukoseintolerance, insulinresistens, central fedme, dyslipidæmi og hypertension . Prævalensen af metabolisk syndrom varierer meget mellem befolkningsgrupper og aldersgrupper og ligger mellem 4 % og 46 % . Metabolisk syndrom er signifikant forøget hos patienter med psoriasis .
Denne artikel bestræber sig på at fremhæve sammenhængen mellem psoriasis, metabolisk syndrom og D-vitamin. Desuden foreslås hypotesen om potentielt at bruge oral systemisk D-vitamin som en modalitet til behandling af psoriasis og metabolisk syndrom samtidig.
2. Psoriasis Patofysiologi
Psoriasis blev først beskrevet som en sygdom, der primært påvirker epidermal keratinocytproliferation og sekundær kutan inflammatorisk infiltration . I det sidste årti er det blevet klart, at psoriasis er en systemisk immunmedieret inflammatorisk sygdom, der primært involverer Th1-celler. Cytokiner fra Th1-vejen (interferon-, interleukin 2, interleukin 12 og TNF-) er fremherskende i psoriatiske plaques. Det er almindeligt accepteret, at en ukendt stimulus aktiverer kutane dendritiske antigenpræsenterende celler. Disse aktiverede antigenpræsenterende celler aktiverer derefter T-hjælperceller, som fører til den efterfølgende frigivelse af en kaskade af inflammatoriske cytokiner. Denne kaskade resulterer i rekruttering og aktivering af andre celletyper såsom endothelceller og neutrofile celler og produktion af kemokiner og vækstfaktorer. Dette fører i sidste ende til proliferation af keratinocytter. Der opstår så en kronisk inflammatorisk tilstand, som fører til dannelse af psoriatiske hudlæsioner . For nylig er det blevet konstateret, at interleukin-17-secernende T-hjælperceller (Th17-celler) spiller en vigtig rolle i psoriasis-patogenese. Interleukin-17 fremmer inflammation ved at fremkalde ekspression af kemoattraktorer, der findes i psoriasislæsioner. Th17-celler udskiller også interleukin 22, som er involveret i keratinocytdifferentieringsforsinkelse, der fører til keratinocytproliferation .
3. Metabolisk syndroms patofysiologi
Metabolisk syndrom accepteres at være centreret omkring insulinresistens og fedme. Frie fedtsyrer (FFA) frigives fra rigelig fedtvævsmasse. FFA’s virkninger på leveren omfatter produktion af glukose og triglycerider og udskillelse af lipoproteiner med meget lav densitet (VLDL) . FFA hæmmer den insulinmedierede glukoseoptagelse og fører derfor til insulinresistens. Øget cirkulerende glukose og FFA øger den pancreatiske sekretion af insulin, hvilket resulterer i hyperinsulinæmi, som derefter kan øge aktiviteten i det sympatiske nervesystem og bidrage til hypertension . Adiposevævet indeholder også celler som f.eks. adipocytter og monocyt-afledte makrofager. Disse celler bidrager til den proinflammatoriske tilstand gennem sekretion af bl.a. interleukin-6 (IL-6) og TNF- . Disse inflammatoriske faktorer fører til yderligere insulinresistens og lipolyse af fedtvævets triglyceridlagre og en yderligere stigning i cirkulerende FFA. Der er også reduktioner i produktionen af adiponectin, som er et antiinflammatorisk og insulinsensibiliserende cytokin . De mest almindeligt accepterede kriterier for metabolisk syndrom er dem, der er opstillet af National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III. I denne definition defineres metabolisk syndrom som tilstedeværelse af mindst tre af følgende: abdominal fedme (taljeomkreds lig med eller større end 102 cm hos mænd; 88 cm hos kvinder), forhøjede serum triglycerider (lig med eller større end 150 mg/dL eller lægemiddelbehandling for forhøjede niveauer), lavt HDL-kolesterol (mænd <40 mg/dL; kvinder <50 mg/dL) og forhøjet blodtryk (lig med eller større end 130/85 mmHg eller lægemiddelbehandling for hypertension), forhøjet fastende glukose (lig med eller større end 110 mg/dL). Verdenssundhedsorganisationen og International Diabetes Foundation definerer metabolisk syndrom under lignende parametre .
4. Psoriasis og metabolisk syndrom
Patogenesen for psoriasis og metabolisk syndrom involverer begge inflammation. Der er også beviser, der tyder på, at der er en genetisk forbindelse. En række gener såsom PSORS2, PSORS3 og PSORS4 er forbundet med modtagelighed for psoriasis og er også forbundet med metabolisk sygdom . Mange undersøgelser har vist, at der er en sammenhæng mellem psoriasis og metabolisk syndrom . Gisondi og kolleger konstaterede, at der er en prævalens på 30,1 % af metabolisk syndrom hos psoriatiske patienter sammenlignet med 20,6 % i kontrolpopulationen (, OR: 1,65, 95 %, konfidensinterval: 1,16-2,35). Sommer og kolleger rapporterede, at tyske patienter, der blev indlagt for psoriasis, havde 6 gange større sandsynlighed for at have metabolisk syndrom sammenlignet med kontrolpatienter, der blev indlagt til melanomkirurgi. Kun få undersøgelser har undersøgt muligheden for at behandle psoriasis ved at behandle komponenter af metabolisk syndrom. Naldi og kolleger viste i en stor kohorteundersøgelse af 2000 patienter, at overvægtige patienter havde mere alvorlig psoriasis, som var mere modstandsdygtig over for behandling sammenlignet med ikke-overvægtige psoriatiske patienter. Hossler og kolleger observerede to patienter med et body mass index på over 50 kg/m2 , som havde en markant forbedring af deres psoriasis efter gastrisk bypass-kirurgi og vægttab.
5. Risiko for kardiovaskulær sygdom
Kardiovaskulær sygdom er ligesom psoriasis og metabolisk syndrom også et resultat af en proinflammatorisk tilstand. Endothelceller i aterosklerotiske blodkar letter tilknytningen af T-lymfocytter, tiltrækning af mastceller, og som følge heraf indledes frigivelsen af en kaskade af proinflammatoriske cytokiner som f.eks. TNF-. Den proinflammatoriske tilstand spiller en afgørende rolle for dannelsen af fedtstriber, plakdannelse og i sidste ende trombose . Undersøgelser har vist en øget risiko for myokardieinfarkt (MI) og slagtilfælde hos patienter med psoriasis. Gelfand og kolleger viste, at 2,9 % af patienterne i den svære psoriasisgruppe udviklede MI, mens kun 2,0 % af kontrolpopulationen udviklede MI. Gelfand og kolleger fandt også, at der er en 50 % stigning i dødeligheden hos patienter med svær psoriasis sammenlignet med kontrolgruppen. De fandt, at patienter med svær psoriasis døde 3,5 (mænd) og 4,3 (kvinder) år yngre end patienter uden psoriasis. Mehta og kolleger fandt, at patienter med svær psoriasis har en klinisk signifikant 57 % øget risiko for kardiovaskulær død, når der justeres for konventionelle kardiovaskulære risikofaktorer (historie med MI, slagtilfælde, forbigående iskæmisk anfald eller aterosklerotisk sygdom). Dette tyder på, at psoriasis er en uafhængig risikofaktor for kardiovaskulær sygdom.
Sådan er patienter med metabolisk syndrom også i øget risiko for hjerte-kar-sygdomme. Adiposevæv overproducerer plasminogenaktivatorinhibitor-1 (PAI-1). Desuden øger cytokiner og FFA ved metabolisk syndrom også leverproduktionen af fibrinogen og PAI-1. Stigningen i PAI-1 og fibrinogen resulterer i en protrombotisk tilstand. Undersøgelser har vist en øget risiko for kardiovaskulær sygdom og dødelighed hos patienter med metabolisk syndrom . Isomaa og kolleger fandt, at personer med metabolisk syndrom havde en tredobbelt øget risiko for at udvikle koronar hjertesygdom og slagtilfælde (). Den kardiovaskulære dødelighed var også markant forøget hos patienter med metabolisk syndrom (12,0 %) sammenlignet med kontrolpersoner (2,2 %; ). Lakka og kolleger rapporterede, at mænd med metabolisk syndrom havde 2,9-4,2 gange større risiko for at dø af kardiovaskulær sygdom sammenlignet med kontroller efter justering for konventionelle kardiovaskulære risikofaktorer.
Derfor har patienter med både psoriasis og metabolisk syndrom en stærkt forøget risiko for at udvikle hjerte-kar-sygdomme.
6. D-vitamin og psoriasis
Vitamin D er blevet brugt til behandling af psoriasis i aktuel form med stor succes . 1-, 25-dihydroxyvitamin D3 (calcitriol) er den hormonelt aktive form af D-vitamin . Det påvirker den cellulære funktion ved at virke gennem D-vitaminreceptoren (VDR) på keratinocytter . VDR binder sig til og aktiverer transkription af gener, der påvirker vækst, differentiering og inflammation i keratinocytter. Calcitriol har også vist sig at have immunmodulerende virkninger på monocytter, makrofager, T-celler og dendritiske celler . Man mener, at aktuelt D-vitamin gennem disse mekanismer aktivt behandler psoriatiske hudlæsioner. Imidlertid tyder beviserne for, at psoriasis er en systemisk sygdom, som påvirker mange organsystemer og involverer mange komorbiditeter, nemlig det kardiovaskulære system, på, at der er grund til at genoverveje systemisk oral D-vitamin til behandling af den inflammatoriske patogenese af psoriasis. På nuværende tidspunkt er der meget få undersøgelser, der har undersøgt brugen af oral D-vitamin hos patienter med psoriasis. Perez og kolleger konstaterede, at 88 % af 85 psoriasispatienter, der blev behandlet med oral D-vitamin, fik en forbedring af deres psoriasis, 26,5 % fik fuldstændig udrensning, 36,2 % fik en moderat forbedring, og 25,3 % fik en let forbedring. En evaluering af serumkalciumkoncentrationer og urinkalciumudskillelse og kreatininclearance tydede på, at oral D-vitamin ændrede kreatininmetabolisme eller -udskillelse, men ikke påvirkede nyrefunktionen . Werner de Castro og kolleger offentliggjorde den hidtil eneste rapport om opløsning af anti-TNF-inducerede psoriasiforme læsioner (biopsi bekræftet) ved doser af vitamin D3 hos en patient med D-vitaminmangel og reumatoid arthritis. Den nylige opdagelse af D-vitaminets systemiske rolle tyder på, at der er stor grund til at genoverveje brugen af systemisk D-vitamin til behandling af psoriasis med store kliniske forsøg for at vurdere sikkerheden og effektiviteten. Det ville også være meget interessant og relevant at gennemføre undersøgelser, der ser på det basale serum D-vitaminniveau hos patienter med psoriasis.
7. D-vitamin og metabolisk syndrom
Den seneste forskning tyder på, at D-vitamin kan forbedre det metaboliske syndrom. D-vitamin er blevet foreslået at blive sequesteret i overflod af fedtvæv i metabolisk syndrom, med nedsatte cirkulerende niveauer . D-vitaminmangel hos overvægtige patienter øges yderligere på grund af nedsat soleksponering på grund af nedsat mobilitet og iført tøj, der dækker de fleste hudområder på grund af kosmetiske præferencer. D-vitamin reducerer inflammation ved at modulere ekspressionen af flere cytokingener . Tzotzas og kolleger rapporterede om stigende serum D-vitaminniveauer efter vægttab hos overvægtige kvinder . Chui og kolleger fandt, at personer med hypovitaminose har en højere risiko for insulinresistens og metabolisk syndrom. Alvarez og Ashraf fandt i deres metaanalyse af både tværsnitsundersøgelser og prospektive undersøgelser, at D-vitamininsufficiens (20-29 ng/ml) og D-vitaminmangel (mindre end 20 ng/ml) har direkte og indirekte virkninger på insulinsekretion og insulinvirkning. Maki og kolleger fandt, at serumtriglycerider, taljeomkreds og kropsmasseindeks er omvendt relateret til D-vitaminniveauet. De viste, at forekomsten af metabolisk syndrom er omvendt proportional med D-vitaminniveauerne i serum, hvilket tyder på, at der er en sammenhæng mellem metabolisk syndrom og lavere D-vitaminniveauer. Der skal foretages fremtidige undersøgelser for at vurdere kontrolleret tilskud af D-vitamin og dets virkninger på komponenter af metabolisk syndrom .
Dertil kommer, at lave D-vitaminniveauer for nylig er blevet forbundet med en øget forekomst af kardiovaskulære hændelser .
8. Konklusion
Sammenfattende kan det konkluderes, at metabolisk syndrom og psoriasis er tæt forbundet og har fælles genetiske og inflammatoriske komponenter. Som diskuteret ovenfor er der for nylig forskning, der tyder på, at D-vitamin spiller en rolle i metabolisk syndrom og forbedrer psoriatiske hudlæsioner. Vi foreslår, at der er en fordel i at udføre storstilede kliniske forsøg med henblik på at genoverveje brugen af oral D-vitamin til direkte at målrette manifestationer af psoriasis og metabolisk syndrom på samme tid. Ved anvendelse på psoriasisbehandling og prognose har brugen af oral D-vitamin et stort potentiale til at fjerne psoriatiske hudlæsioner og samtidig også mindske risikoen for kardiovaskulær sygdom og mindske sygdomsmorbiditet og dødelighed. Der er behov for randomiserede, blinde, storstilede og langsigtede kliniske undersøgelser for at behandle dette vigtige spørgsmål.
