Abstract
Werners syndrom (WS) er en autosomal recessiv genetisk sygdom, som hovedsagelig er karakteriseret ved sklerodermi-lignende hudforandringer, juvenil grå stær, kort statur og tegn på for tidlig aldring. Vi rapporterer et tilfælde af en 48-årig mandlig patient, der præsenterer sig med kardinale tegn på WS, herunder høj stemme, sklerotiske hudlæsioner primært på fødderne, tidlig gråning af hår i hovedbunden, bilateral grå stær og “fugleagtigt” ansigtsudseende. Desuden har patienten andre kliniske karakteristika, der er observeret hos patienter med WS, som f.eks. kort statur, type 2-diabetes mellitus, hypogonadisme, slægtskab mellem forældre og en historie med en søskende med lignende kliniske karakteristika. Ved sekventering af WRN-genet blev den homozygote patogene variant NM_00553.4: c.2581C>T (NP_000544.2: pGln861Ter) identificeret. Dette er det første tilfælde af WS, der er rapporteret i den colombianske befolkning. Vi rapporterer dette tilfælde for at undgå fejldiagnosticering af denne sjældne tilstand og muliggøre rettidig identifikation af potentielle komplikationer forbundet med for tidlig aldring, især maligniteter, kardiovaskulære og metaboliske sygdomme.
1. Introduktion
WS blev oprindeligt beskrevet af Otto Werner i 1904. Han rapporterede 4 tilfælde af brødre og søstre med juvenil grå stær, hudforandringer svarende til sklerodermi i ekstremiteterne, leddeformiteter, kort statur, senil udseende, juvenilt gråt hår og genital hypoplasi . Siden den første beskrivelse er der blevet beskrevet yderligere tilfælde af WS på verdensplan, hvoraf de fleste er fra Japan . Prævalensen i den japanske befolkning er 1/20.000 til 1/40.000 . Hyppigheden af bærere af heterozygote mutationer skønnes at være højest i Japan og på Sardinien, nemlig henholdsvis 1/166 og 1/120 . Prævalensen i den colombianske befolkning er ukendt.
WRN-genet (også kaldet RECQL2 eller REQ3) ved chr 8p12 er det eneste kendte gen, der er ansvarlig for WS. WRN-genet har 34 kodende exoner, der koder for et nukleært protein på 1 432 aminosyrer; dette protein er et medlem af RecQ DNA-helikaserne. Der er foretaget adskillige biokemiske og cellebiologiske undersøgelser for at vurdere de cellulære virkninger, der er forbundet med tab af WRN-proteinfunktionen. Disse undersøgelser har vist betydningen af WRN-proteinets helikale aktivitet for opretholdelse af genomisk stabilitet, herunder DNA-reparation, replikation, transkription og vedligeholdelse af telomerer .
Cellerne hos patienter med WS er blevet undersøgt indgående, og der er blevet identificeret nogle abnormiteter, herunder manglende evne til at reparere DNA med dobbeltstrengsbrud, unormal telomerase-dynamik, celler med langsom vækst og forkortet livscyklus . Andre fund, der er blevet rapporteret, er kromosominstabilitet, forlængelse af S-fasen i cellecyklusen og abnormiteter i initieringen af DNA-replikation .
Tabet af WRN-proteinfunktionen forårsager genomisk ustabilitet, hvilket resulterer i akkumulering af somatiske mutationer, aberrant vedligeholdelse af telomerer, hvilket kan føre til cellulær dysfunktion, tab af proliferativ homøostase eller øget celletab i forskellige væv eller cellelinjer. Disse cellulære ændringer er sandsynligvis ansvarlige for de kliniske karakteristika ved tidlig aldring og tumorudvikling, der er observeret hos WS-patienter .
Differente typer af mutationer er blevet rapporteret siden den første beskrivelse af WRN-genet i 1996 . Homozygote eller sammensatte heterozygote tab af funktion mutationer i WRN-genet forårsager klassisk WS. I øjeblikket er der 83 patogene varianter rapporteret fra hele verden i det internationale register for Werner-syndromet (Seattle, WA) og det japanske Werner-konsortium (Chiba, Japan) . Der er også blevet rapporteret om etnicitetsspecifikke WRN-mutationer i visse befolkningsgrupper, herunder japanske (c.3139-1G>C, r.3139 3233del95; c.1105C>T, p.R369; c.3446delA, p.E1149fs), sardinske (c.2089-3024A>G, r.2088 2089ins106), indiske/pakistanske (c.561A>G, r.557-654del98), marokkanske (c.2179dupT, p.C727fs), tyrkiske (c.3460-2A>G, r.3460 3572del113) og hollandske (c.3590delA, pN1197fs) populationer .
De fleste af de patogene varianter resulterer i WRN-protein-trunkering på grund af exon-skipping i forbindelse med stopkodoner, små indsættelser/sletninger eller splejsning af mutationer. De fleste af de patogene varianter er i exoner, men introniske varianter er også blevet rapporteret . Disse mutationer medfører tab af det nukleare lokaliseringssignal på den C-terminale del af WRN-proteinet og/eller fremmer nonsense-medieret mutant mRNA-nedbrydning .
Og selv om der er blevet offentliggjort en rapport om en mulig genotype-fænotype korrelation af follikulært karcinom med C-terminale WRN-mutationer og papillært karcinom med WRN-N-terminale mutationer blandt japanske WS-patienter , synes de kliniske fænotyper og WS-patienters naturlige historie generelt at være meget ens blandt WRN-mutationstyper og forskellige etniske grupper .
De reviderede diagnostiske kriterier for WS omfatter følgende kardinale tegn: progeroide ændringer i håret, grå stær, hudforandringer, uoprettelige hudsår, forkalkning af blødt væv, fugleagtigt ansigtsudseende og unormal stemme. Disse patienter kan have andre tilknyttede tegn og symptomer som f.eks. unormal glukose- og/eller lipidmetabolisme, deformationer og abnormiteter i knoglerne, ondartede tumorer, slægtskab mellem forældre, for tidlig åreforkalkning, hypogonadisme, kort statur og lav kropsvægt. Genetisk analyse af WRN-genet er nu inkluderet i de diagnostiske kriterier.
I vores patient blev diagnosen WS stillet på grundlag af de reviderede diagnostiske kriterier for WS . Patienten havde alle kardinale tegn og symptomer (sparsomt og gråt hår, bilateral katarakt, hudforandringer, vanskeligt håndterbare hudsår, forkalkning af akillessenen, fuglelignende ansigtsudseende og høj stemme). Desuden blev der fundet kort statur, flade fødder, trunkel fedme, type 2 diabetes mellitus, hypertriglyceridæmi, hypogonadisme og forældrekonsanguinitet. Bekræftelse af den kliniske diagnose blev foretaget ved analyse af WRN-genet, som afslørede en patogen homozygot variant NM_00553.4: c.2581C>T (NP_000544.2: pGln861Ter). Denne mutation genererer et stopkodon på position 861 og er blevet klassificeret som patogen.
2. Caserapport
Vi præsenterer tilfældet med en 48-årig mand, som blev vurderet af den medicinske genetik, fordi han havde bemærket svækkelse af sin stemme med en høj tonehøjde siden 35-årsalderen, forbundet med tidlig gråning siden 30’erne og hudlæsioner siden omkring 40-årsalderen. I en alder af 32 år blev der konstateret bilateral grå stær, og i en alder af 44 år blev han diagnosticeret med diabetes mellitus, og han er i øjeblikket i behandling med orale hypoglykæmiske midler. Derudover har han hypothyreose og hypertriglyceridæmi under behandling og forkalkning af akillessenen. Patienten bekræfter, at han ikke har haft en tidlig vækstspurt i ungdommen, men at hans endelige statur svarer til hans tre andre søskendes (164 cm). Patienten oplyser, at han ikke fik noget barn efter eget valg.
Patienten er produkt af foreningen af consanguine forældre (kusiner på anden hånd) og har en 49-årig bror med lignende kliniske karakteristika, herunder stemmeforandringer siden 28-årsalderen, bilateral grå stær i 29-årsalderen (præsenterer efterfølgende komplikationer fra hornhindeulceration og er i øjeblikket lovligt blind) og tidlig gråning siden 33-årsalderen, desuden sklerodermi-lignende hudforandringer siden 30’erne og diagnose af type 2-diabetes mellitus i 35-årsalderen. Hans bror er også tilhænger af “no child by choice”. Der blev ikke rapporteret om andre komplikationer såsom aterosklerose, dyslipidæmi, hypertension, osteoporose eller tumorer.
Desværre har patientens bror og forældre afvist genetisk testning. Der er ingen andre slægtninge med klinisk mistanke om WS.
Patienten angiver, at tanten hos moderen har leukæmi af uspecificeret type og faderen med en historie af akut myokardieinfarkt i en alder af 65 år og en diagnose af melanom i en alder af 85 år. Mødrefarbror diagnosticeret med lungekræft i en alder af 72 år og mors bedstefar med prostatakræft diagnosticeret i en alder af 73 år.
Ved den første fysiske undersøgelse virkede han meget ældre end sin alder med “fugleagtigt” ansigtsudseende, næseformet næse og bilateral grå stær, hans stemme var højstemt og hans hår og øjenbryn var sparsomt og markant gråt. Han havde tynde øvre lemmer med nedsat subkutant fedtindhold og truncal fedme (Figur 1). Desuden fandt vi kort statur, hypogenitalisme, underben med markant atrofieret hud og subkutant fedt, unormal pigmentering af huden og hyperkeratose samt flade fødder (figur 2 og 3).
WRN-gensekventering identificerede den homozygote variant NM_00553.4: c.2581C>T (NP_000544.2: pGln861Ter). WRN-gen-sekventeringsrapporten findes i supplerende materiale S1. Denne variant genererer et stopkodon ved position 861 og er blevet klassificeret som patogen og tidligere beskrevet i homozygot status hos en kaukasisk patient fra USA i 2006 .
2.1. Undersøgelser
Laboratoriefundene omfattede normal nyrefunktion, højt blodglukose (164 mg/dl), forhøjet glykosyleret hæmoglobin (9,4 %) og forhøjede triglycerider (324,6 mg/dl) med normalt kolesterol (162,4 mg/dl). EKG viste en forhøjelse af J-punktet ved tidlig repolarisering. Abdominopelvic CT-scanning viste bilaterale nyrecyster, lille navlebrok og ingen fedtlever. Testikulær ultralyd viste nedsat bilateralt testikelvolumen primært i venstre side.
2.2. Udfald og opfølgning
Regulær screening for maligniteter anbefales til patienter med WS på grund af den høje risiko for tidligt opståede neoplasmer. Det er også meget vigtigt at udelukke kardiovaskulære og metaboliske sygdomme i forbindelse med opfølgningen af disse patienter. Vores patient er stadig under regelmæssig klinisk observation og opfølgning. I øjeblikket er han i behandling med orale hypoglykæmiske midler mod DM2 med tilstrækkelig glukosekontrol og i behandling af hypertriglyceridæmi. Indtil nu er der ikke blevet påvist tegn på åreforkalkning eller kardiovaskulær sygdom. Imidlertid blev han for nylig diagnosticeret med refraktær cytopeni med multilineage dysplasi, en form for myelodysplastisk syndrom, som har krævet flere transfusioner.
I henhold til en klinisk anamnese overvåges patientens bror for utilstrækkelig kontrol af diabetes mellitus og alvorlige hudlæsioner, som har været vanskelige at behandle, men der er ikke dokumenteret kræft.
3. Diskussion
Det første kliniske tegn på WS, der ofte erkendes retrospektivt, er en mangel på den forventede pubertære vækstspurt, der fører til relativt kort statur ved voksenalderen. Nogle gange overses dette kliniske tegn imidlertid, og det er normalt i det tidlige voksenliv (36,7_± 10,1 år), når diagnosen stilles, på grund af andre klassiske træk. Patienter med WS er normale ved fødslen og har tilstrækkelig vækst og udvikling i løbet af barndommen. Derefter begynder patienterne gradvist at udvikle de typiske træk ved WS som f.eks. et ældet udseende, der omfatter et fuglelignende ansigt, gråt hår, alopeci, hudatrofi og tab af subkutant fedt samt områder med hypo- og hyperpigmentering.
Komplikationer, der typisk begynder i 30’erne, som f.eks. bilateral grå stær, arteriosklerotiske sygdomme (hjerneblødning, hjerneinfarkt, myokardieinfarkt og arteriosclerosis obliterans), hypertension, diabetes mellitus, dyslipidæmi, osteoporose, dybe hudsår omkring anklerne, forkalkning af akillessenen, maligniteter og tidligt tab af infertilitet i forbindelse med gonadal atrofi. De vigtigste dødsårsager ved en medianalder på 54 år er myokardieinfarkt sekundært til åreforkalkning, diabetes mellitus og maligne tumorer .
WS-patienter har en langt højere forekomst af neoplasmer, og gennemsnitsalderen ved første diagnose af neoplasmer er 43,3 år ± 9,9 år (interval 20-69), som det fremgår af den systematiske gennemgang af litteraturen foretaget af Lauper et al. . Hovedtrækkene ved kræft i WS er tidlig debutalder, høj frekvens af usædvanlige typer, især sarkomer, og multiple neoplasmer ; almindelige kræfttyper er dog også blevet beskrevet.
Lauper’s undersøgelse analyserede 189 WS-patienter med 248 neoplasmer for at karakterisere spektret af neoplasier i WS; 139 (74%) af disse var patienter bosiddende i Japan. De fandt, at multiple neoplasmer blev observeret hos 22 % af patienterne med WS, og de hyppigste neoplasmer var skjoldbruskkirtelneoplasmer (16,1 %), efterfulgt af malignt melanom (13,3 %), meningiom (10,9 %), bløddelssarkomer (10,1 %), leukæmi og tilknyttede hæmatologiske lidelser (9,3 %) og osteosarkomer (7,7 %). Kræftrisikoen var signifikant forhøjet hos WS-patienter med bopæl i Japan for de seks hyppigste neoplasmer undtagen leukæmi, og den forhøjede risiko for disse neoplasmer varierer fra 8,9 for neoplasmer i skjoldbruskkirtlen til 53 gange højere for melanomer end befolkningskontroller.
Vi vil gerne bidrage til litteraturen med vores kliniske observation af et klassisk WS-tilfælde; denne patient blev diagnosticeret relativt sent, fordi dette syndrom ikke blev mistænkt i første omgang, måske på grund af dårlig bevidsthed om denne sjældne sygdom, der fører til symptomatisk behandling af hver manifestation. Selv om det første kliniske tegn på WS, som ofte erkendes retrospektivt, er en mangel på den forventede pubertetsvækstspurt, viser de typiske tegn på WS sig gradvist efter puberteten. Derfor kan nogle symptomer være fraværende hos unge patienter, og dette kan forsinke diagnosen. Dette viser, at kendskab til de tidlige tegn på WS og familiens historie kan være nyttigt for tidlig genkendelse af WS og for at stille diagnosen.
Dette er det første rapporterede tilfælde af Werners syndrom i den colombianske befolkning, hos hvem den kliniske fænotype ligner tidligere rapporteret i andre befolkninger. Vi rapporterer dette tilfælde for at undgå fejldiagnosticering af denne sjældne tilstand og muliggøre rettidig identifikation af potentielle komplikationer forbundet med for tidlig aldring, især maligniteter, kardiovaskulære og metaboliske sygdomme.
Læringsmål(i)WS bør mistænkes ved tilstedeværelse af kardinale tegn, såsom stemmeforandringer, sklerodermi-lignende hudforandringer, bilateral grå stær, forkalkning af blødt væv og udseende af for tidlig aldring.(ii)Det er vigtigt at genkende denne sygdom på et tidligt tidspunkt for at screene for og identificere maligne tumorer og andre komplikationer som f.eks. hjerte-kar-sygdomme, der normalt er forbundet med alderen og potentielt kan true livet.(iii)Multidisciplinær behandling af disse patienter er afgørende for behandling og forebyggelse af associerede komplikationer.(iv)Prognosen bestemmes af sværhedsgraden af de komplikationer, der er forbundet med syndromet, såsom myokardieinfarkt, insulinresistens og kræftrisiko.(v)Det anbefales, at WS-patienter skal overvåges med årlig glukose- og lipidprofil, oftalmologisk undersøgelse og fuldstændig fysisk undersøgelse for at opdage eventuelle tidlige manifestationer af de mest almindelige komplikationer ved WS.
Interessekonflikter
Dette arbejde er ikke støttet på et tilskud. Forfatterne erklærer ingen interessekonflikter i forbindelse med udarbejdelsen af manuskriptet.
Supplementerende materialer
S1: WRN-gen-sekventeringsrapport. Beskrivelse af metodologien og fortolkning af den fundne patogene variant. (Supplerende materialer)
