Ärzte in den USA haben Hoffnungen auf eine Behandlung von Muskeldystrophie, der häufigsten tödlichen Erbkrankheit bei Kindern, geweckt, nachdem sie Mutationen, die die Krankheit bei Hunden verursachen, behoben haben.
Die bahnbrechende Studie ist die erste, die einen Erfolg bei der Behandlung der Muskelschwundkrankheit bei großen Säugetieren vorweisen kann, obwohl die Wissenschaftler des Teams darauf hinweisen, dass noch mehr Arbeit vor ihnen liegt, um sicherzustellen, dass das Verfahren sicher und wirksam für die Anwendung bei Menschen ist.
Wenn sich die Therapie in künftigen Tierstudien weiterhin als vielversprechend erweist, könnte nach Ansicht der Forscher in einigen Jahren eine klinische Studie mit Patienten mit Duchenne-Muskeldystrophie eingeleitet werden.
Die Duchenne-Muskeldystrophie wird durch Mutationen verursacht, die die normale Funktion eines Gens auf dem X-Chromosom stören. Die Krankheit betrifft vor allem Jungen – etwa einen von 3.500 -, weil sie nur ein X-Chromosom haben. Da Mädchen zwei X-Chromosomen haben, verfügen sie in der Regel über ein funktionierendes Backup, wenn eine Kopie des Gens beschädigt ist. Daher sind Mädchen in der Regel nicht betroffen, können aber Trägerinnen sein und mutierte Gene an ihre Kinder weitergeben.
Das Schlüsselgen bei Muskeldystrophie wird zur Herstellung von Dystrophin benötigt, einem Protein, das für starke Muskelfasern entscheidend ist. Wenn das Gen mutiert ist, kann das Protein nicht richtig hergestellt werden, und die Muskeln im ganzen Körper, einschließlich des Herzens, des Zwerchfells und des Skeletts, werden immer schwächer und verkümmern. Die meisten Patienten sterben vor dem 30. Lebensjahr an Atem- oder Herzproblemen.
Forscher um Eric Olson vom University of Texas Southwestern Medical Center setzten ein leistungsfähiges, aber experimentelles Gen-Editing-Verfahren namens Crispr-Cas9 ein, um Mutationen im Dystrophin-Gen bei vier einen Monat alten Hunden zu korrigieren. Bei der Therapie werden harmlose Viren verwendet, um die Genveränderungsmoleküle in die Zellen zu schmuggeln. Dort finden sie das mutierte Gen und schneiden es durch, so dass das natürliche Reparatursystem der Zelle in Aktion tritt.
In Zusammenarbeit mit Olson injizierte Leonela Amoasii 20 Billionen Crispr-tragende Viren in die Unterschenkelmuskeln von zwei jungen Beagles, die Mutationen der Muskeldystrophie trugen. Bei Tests, die sechs Wochen später durchgeführt wurden, war der Dystrophinspiegel in einigen Muskelfasern auf bis zu 60 % des Normalwerts wiederhergestellt worden. Frühere Arbeiten haben gezeigt, dass der Dystrophinspiegel auf mindestens 15 % des normalen Niveaus angehoben werden muss, um den Patienten zu helfen.
Die Wissenschaftler untersuchten dann, wie gut das Verfahren funktionierte, wenn es durch eine Infusion in den Blutkreislauf anstatt direkt in die Muskeln verabreicht wurde. Diesmal wurde zwei Beagles entweder eine hohe oder eine niedrige Dosis der Crispr-Genbearbeitungsmoleküle infundiert. Ihr Muskelgewebe wurde acht Wochen später untersucht.
In der Zeitschrift Science beschreiben die Forscher, wie sich die Infusionen unterschiedlich auf die Muskeln der Hunde auswirkten. In den Skelettmuskeln wurde das Dystrophin um nur 3 % bis zu 90 % der normalen Werte erhöht. In den wichtigen Zwerchfell- und Herzmuskeln stiegen die Dystrophinwerte auf 58% bzw. 92% des normalen Niveaus an.
„Besonders wichtig ist die Erkenntnis, dass die intravenöse Verabreichung des Virus zu einer signifikanten Wiederherstellung des Dystrophins in den Herz- und Zwerchfellmuskeln führte, die bei dieser Krankheit wichtig sind“, sagte Olson dem Guardian.
Die Wissenschaftler planen nun umfangreiche Studien, um die Auswirkungen der Behandlung bei Hunden zu untersuchen. Dabei wird sich zeigen, ob die Korrektur der fehlerhaften Gene die Muskeln der Tiere tatsächlich verbessert und ob die Vorteile von Dauer sind. Da die Studie klein war und nur über einen kurzen Zeitraum durchgeführt wurde, ist es unmöglich zu wissen, wie wirksam der Ansatz bei der Linderung der Krankheit beim Menschen sein könnte.
„Auf der Grundlage unserer vorläufigen Ergebnisse halte ich dieses Verfahren für äußerst vielversprechend, aber es sind noch weitere Arbeiten erforderlich, um die Sicherheit zu gewährleisten und die langfristige Haltbarkeit der Dystrophin-Expression zu bestimmen“, so Olson. Wie schnell das Verfahren am Menschen getestet werden kann, hängt von den Ergebnissen der bevorstehenden Langzeitstudien an Hunden ab, in denen die Wirksamkeit und Sicherheit des Verfahrens sorgfältig geprüft werden sollen.
„Wenn alles reibungslos verläuft, könnten wir in einigen Jahren mit einer Studie am Menschen rechnen, aber Vorsicht ist geboten“, sagte Olson.
Kate Adcock, Direktorin für Forschung und Innovation bei Muscular Dystrophy UK, sagte, es sei aufregend zu sehen, wie die Fortschritte beim Gen-Editing auf die Duchenne-Muskeldystrophie angewandt werden, warnte aber, dass die Studie ihre Grenzen habe.
„Die Stichprobengröße war klein und die Studiendauer zu kurz, um zu wissen, ob das Gen-Editing sicher und wirksam war“, sagte sie. „Obwohl die Dystrophin-Produktion, die für die Behandlung dieser Krankheit von zentraler Bedeutung ist, offenbar stark angekurbelt wurde, wollte das Team keine Verbesserungen der Funktion feststellen. Der nächste Schritt wird sein, größere, längerfristige Studien durchzuführen, um zu sehen, ob der Gen-Editing-Ansatz hilft, das Fortschreiten der Krankheit zu verlangsamen und die Muskelkraft zu verbessern.“
„Dies wird keine Heilung sein, aber das sollte nicht darüber hinwegtäuschen, dass dies ein wichtiger Schritt nach vorn ist, um zu beweisen, dass die Crispr-Cas9-Technologie bei Duchenne funktionieren könnte.“
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