Nun haben Salk-Forscher ein neues System entwickelt, mit dem sie detaillierter als je zuvor untersuchen können, wie, wo und wann AMPK seine molekularen und therapeutischen Funktionen ausführt. In der am 2. Januar 2019 in der Fachzeitschrift Cell Reports veröffentlichten Arbeit nutzt das Salk-Team das neue Modell, um AMPK in den Lebern erwachsener Mäuse mit Fettlebererkrankungen zu aktivieren.
„Dieses Modell wird es uns ermöglichen, Fragen zu beantworten, die Wissenschaftler zuvor nicht beantworten konnten“, sagt Salk-Professor und Direktor des Salk-Krebszentrums Reuben Shaw, der die neue Arbeit leitete. „Es gibt uns wirklich eine neue Möglichkeit, den gesundheitlichen Nutzen dieses spezifischen Enzyms bei einer Vielzahl von Krankheiten zu definieren.“
Die AMP-aktivierte Proteinkinase, oder AMPK, ist als Hauptregulator des Stoffwechsels bekannt. Zellen aktivieren AMPK, wenn sie wenig Energie haben, und AMPK wird in Geweben im ganzen Körper nach sportlicher Betätigung oder während einer Kalorienrestriktion aktiviert. Als Reaktion darauf verändert AMPK die Aktivität zahlreicher anderer Gene und Proteine und trägt so dazu bei, dass die Zellen am Leben bleiben und funktionieren, auch wenn ihnen der Brennstoff ausgeht. In verschiedenen Geweben des Körpers und zu verschiedenen Zeitpunkten der Entwicklung hat AMPK wahrscheinlich unterschiedliche Auswirkungen. Bisher bestand die einzige Möglichkeit, die spezifischen Auswirkungen einer genetischen Erhöhung der AMPK-Aktivität zu untersuchen, darin, ihre Aktivität in einem Organismus während seines gesamten Lebens, beginnend mit der Embryogenese, zu verändern.
„Wenn AMPK gleich zu Beginn der Embryogenese überaktiviert wird, wissen wir nicht, welche Auswirkungen dies auf die normale Entwicklung hat“, sagt Daniel Garcia, ein leitender wissenschaftlicher Mitarbeiter bei Salk und Erstautor der neuen Arbeit.
So aktivierten Garcia, Shaw und ihre Kollegen eine Maus mit einer speziellen Version von AMPK, die es den Forschern ermöglicht, das Gen zu aktivieren, indem sie die erwachsene Maus mit einem Antibiotikum füttern.
„Das Modell, das wir entwickelt haben, ähnelt viel mehr dem, was man in der Klinik sehen würde, wenn man AMPK mit Medikamenten angreift“, sagt Garcia.
Durch die Verdoppelung des induzierbaren AMPK-Gens in den Mäusen können die Forscher außerdem steuern, wo im Körper diese AMPK-Aktivierung stattfindet – überall oder nur in einem oder mehreren ausgewählten Geweben.
Um den Nutzen des neuen Modells zu testen, entwickelten die Forscher Mäuse, bei denen AMPK in der Leber aktiviert werden konnte. Dann fütterten sie eine Untergruppe dieser Mäuse mit einer fettreichen Diät, was zu diätbedingter Fettleibigkeit und einer übermäßigen Anhäufung von Fetten in der Leber führte. Dieser Zustand entspricht der nichtalkoholischen Fettlebererkrankung (NAFLD) beim Menschen, der häufigsten Form chronischer Lebererkrankungen bei amerikanischen Erwachsenen.
Sowohl bei Mäusen mit als auch ohne NAFLD sank der Fettgehalt in der Leber, wenn AMPK aktiviert wurde – die Produktion neuer Fette wurde verlangsamt und vorhandene Fette wurden abgebaut. Wenn AMPK bei Mäusen aktiviert wurde, die mit einer fettreichen Diät gefüttert wurden, waren die Mäuse außerdem vor Gewichtszunahme und Fettleibigkeit geschützt und wiesen weniger Anzeichen einer Leberentzündung auf.
„Diese Arbeit bestätigt, dass AMPK ein gutes Ziel für die Behandlung von NAFLD ist“, sagt Garcia. „
Zusätzlich zu den Auswirkungen auf das Leberfett senkte die AMPK-Aktivierung – obwohl sie auf die Leber beschränkt war – auch die Fettkonzentration an anderen Stellen im Körper, was darauf hindeutet, dass Hormone, die von der Leber an den Rest des Körpers abgegeben werden, beeinflusst wurden.
„Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass AMPK möglicherweise eine wirksame Behandlung für eine Vielzahl von Krankheiten beim Menschen sein könnte“, sagt Shaw, der den William R. Brody-Lehrstuhl innehat.
Als Nächstes wollen die Forscher die AMPK-Aktivierung in einer Vielzahl anderer Gewebe untersuchen, darunter auch in den Muskeln, wo Wissenschaftler eine dramatische Wirkung von AMPK vermutet haben.
„Es gibt über die NAFLD hinaus noch weitere Fragen, nämlich ob die genetische Aktivierung von AMPK in den Muskeln die Bewegung nachahmt und ob die Aktivierung von AMPK zu einem späteren Zeitpunkt im Leben eines Organismus die Lebensspanne verlängern kann“, sagt Shaw.
