Amlodipin besser als Lisinopril?

Der Antihypertensive and Lipid-Lowering treatment to prevent Heart Attack Trial (ALLHAT) verglich bei >30 000 Hochrisikopatienten mit Bluthochdruck die Auswirkungen von drei Behandlungsstrategien auf die koronare Herzkrankheit: (1) auf der Basis des Diuretikums Chlorthalidon, (2) des Kalziumkanalblockers (CCB) Amlodipin und (3) des Angiotensin-Converting-Enzym (ACE)-Hemmers Lisinopril.1 Die vom National Heart, Lung, and Blood Institute gesponserte ALLHAT-Studie zeichnet sich dadurch aus, dass es keine Unterschiede in der Häufigkeit des primären Endpunkts gab, der aus der Kombination von tödlicher koronarer Herzkrankheit und akutem Myokardinfarkt bestand.1 Es überrascht nicht, dass sich die Aufmerksamkeit des ALLHAT-Konsortiums auf sekundäre Endpunkte wie Schlaganfall oder auf lose definierte2 Komponenten von sekundären Endpunkten wie Herzinsuffizienz verlagerte. Am Ende stützten die ALLHAT-Prüfer ihre wichtigsten Schlussfolgerungen auf Ereignisse, die sie zu Beginn der Studie als „weiche Daten, die bestenfalls den primären Endpunkt bestätigen oder ergänzen“ betrachteten.3 Noch wichtiger ist, dass der Blutdruck in den drei Behandlungsgruppen nicht identisch war, trotz intensiver Versuche, die Studienmedikamente zu titrieren und zu kombinieren, um einen Blutdruck von <140 mm Hg systolisch und 90 mm Hg diastolisch zu erreichen.1 Diese hervorstechenden Merkmale der ALLHAT-Studie sollten immer dann berücksichtigt werden, wenn man versucht, die Ergebnisse dieser wegweisenden Studie zu interpretieren.

In dieser Ausgabe von Hypertension veröffentlichten Leenen et al4 eine Post-hoc-Analyse, in der sie einen direkten Vergleich der kardiovaskulären und anderen Ergebnisse unter den 18 102 ALLHAT-Teilnehmern anstellten, die nach dem Zufallsprinzip Amlodipin oder Lisinopril zugewiesen wurden. Im Einklang mit früheren Berichten1 waren die Inzidenz des primären koronaren Endpunkts sowie die Gesamt- und kardiovaskuläre Mortalität in beiden Gruppen ähnlich. Die Patienten, die nach dem Zufallsprinzip Lisinopril zugeteilt wurden, hatten jedoch ein höheres Risiko für Schlaganfall, kombinierte kardiovaskuläre Erkrankungen, gastrointestinale Blutungen und Angioödeme, während das Risiko für Herzversagen in der Amlodipin-Gruppe höher war.4 Das erhöhte kardiovaskuläre Risiko war besonders bei Frauen und schwarzen Patienten zu beobachten. Leenen et al.4 kamen zu dem Schluss, dass „Amlodipin unter Berücksichtigung der Gesamtheit der Ergebnisse der ALLHAT-Studie Vorteile gegenüber Lisinopril zu haben scheint“. Dies ist eine provokante Aussage, die sich mit der veröffentlichten Literatur deckt (Tabelle) und die geeignet ist, den Heiligenschein, der die ACE-Hemmer umgibt, zumindest einzudellen, wenn nicht gar zu zerstören. Die Schlussfolgerungen von Leenen et al.4 unterstreichen die Schwierigkeit, die Kluft zwischen wissenschaftlich attraktiven pathogenetischen Konzepten, die auf experimentellen Modellen5 basieren, und der klinischen Realität, die für die Patienten von Bedeutung ist, nämlich dem ereignisfreien Überleben, zu überbrücken.

Die ALLHAT-Prüfer führten die besseren kardiovaskulären Ergebnisse unter Amlodipin im Vergleich zu Lisinopril zumindest teilweise auf die stärkere Blutdrucksenkung unter dem CCB zurück, insbesondere bei Frauen und schwarzen Patienten.4 Die Heart Outcomes Prevention Evaluation-Studie (HOPE)6 und die Losartan Intervention For Endpoint Reduction in Hypertension-Studie (LIFE)7 brachten den Gedanken auf, dass der Nutzen über die Blutdrucksenkung hinausgeht, obwohl in beiden Studien der Baseline-bereinigte systolische Blutdruck beim letzten Besuch bei den Patienten, die nach dem Zufallsprinzip dem ACE-Hemmer zugewiesen wurden, signifikant niedriger war (3.0 mm Hg; P<0,001)6 oder dem Angiotensin-II-Rezeptorblocker (1,3 mm Hg; P=0,017)7 zugewiesen wurden, signifikant niedriger war als bei den Patienten, die Placebo6 bzw. Atenolol7 erhielten. Der Schlaganfall ist die Komplikation der Hypertonie, die am direktesten mit der Höhe des Blutdrucks zusammenhängt.8 Es überrascht nicht, dass von uns9,10 und anderen Forschern11 veröffentlichte Metaregressionsanalysen gezeigt haben, dass in Übereinstimmung mit groß angelegten prospektiven Beobachtungsstudien12 und auch in randomisierten klinischen Studien kleine Gradienten beim erreichten systolischen Blutdruck die meisten Unterschiede bei den kardiovaskulären Ergebnissen erklären. Eine aktualisierte Metaregressionsanalyse13 berücksichtigte nicht nur die Unterschiede im erreichten systolischen Blutdruck zwischen den Gruppen, die in klinischen Studien nach dem Zufallsprinzip zugewiesen wurden, sondern auch die Medikamentenklasse, die Wechselwirkung zwischen dem systolischen Druck bei der Behandlung und der Medikamentenklasse, das Alter bei der Randomisierung, das Jahr der Veröffentlichung und die Dauer der Nachbeobachtung. Die aktualisierten Ergebnisse bestätigten, dass die Blutdrucksenkung bei weitem die wichtigste Determinante für das kardiovaskuläre Ergebnis war.13 In Übereinstimmung mit den aktuellen ALLHAT-Ergebnissen boten CCBs im Vergleich zu ACE-Hemmern einen kleinen blutdruckunabhängigen Vorteil (&14%; P=0,042) bei der Prävention von Schlaganfällen, und dasselbe galt für ACE-Hemmer im Vergleich zu CCBs in Bezug auf koronare Herzkrankheiten (&10%; P=0,028).13 Die Beobachtung, dass die Inzidenz des primären Endpunkts in den beiden Behandlungsgruppen in der Studie von Leenen et al.4 ähnlich war, könnte als indirekter Hinweis darauf gewertet werden, dass eine auf Lisinopril basierende Therapie einen größeren kardialen Nutzen bringt als eine mit Amlodipin eingeleitete Behandlung.

Im Jahr 2003 stellte die Blood Pressure Lowering Trialists‘ Collaboration fest, dass die Unterschiede zwischen den randomisierten Gruppen in Bezug auf die kardiovaskulären Endpunkte für alle Endpunkte mit Ausnahme der Herzinsuffizienz direkt mit dem erreichten systolischen Blutdruck zusammenhingen.11 Die fehlende Assoziation unter den 34 untersuchten Studien war jedoch hauptsächlich auf das Rauschen von 4 Studien zurückzuführen, in denen CCBs mit Placebo verglichen wurden. Die zusammenfassende Statistik, die den Zusammenhang aufhob, enthielt Ergebnisse aus einer Studie zur Primärprävention bei älteren Patienten und aus 3 Studien zur Sekundärprävention bei Diabetikern mit Nierenfunktionsstörungen oder bei Hochrisikopatienten mit koronarer Herzkrankheit.11 Erhebliche Unterschiede in den pathogenetischen Mechanismen, die bei solch heterogenen Bedingungen zu linksventrikulärem Versagen führen, lassen Zweifel an der vorgeschlagenen Schlussfolgerung aufkommen, dass kein Zusammenhang zwischen der Prävention von Herzversagen und der Höhe des erreichten systolischen Blutdrucks besteht.11 Im Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial-Blood Pressure Lowering Arm (ASCOT-BPLA)14 und im A Coronary Disease Trial Investigating Outcome with Nifedipine gastrointestinal therapeutic system (ACTION),15 waren die relativen Risiken für Herzversagen gering (Hazard Ratio: 0.84; 95% CI: 0,66 bis 1,05; P=0,13)14 oder signifikant (Hazard Ratio: 0,71; 95% CI: 0,54 bis 0,94; P=0,015)15 für die CCB im Vergleich zu Atenolol14 oder Placebo15 und folgten den Gradienten im systolischen Blutdruck, die 2,7 mm Hg14 bzw. 6,0 mm Hg15 betrugen. In Übereinstimmung mit den epidemiologischen Belegen für einen Zusammenhang zwischen Herzinsuffizienz und Bluthochdruck deuten diese Beobachtungen14,15 darauf hin, dass die Senkung des Blutdrucks durch ein CCB oder eine andere Klasse von blutdrucksenkenden Mitteln zur Vorbeugung einer linksventrikulären Dysfunktion beiträgt.

Besonders bemerkenswert ist, dass sowohl in der ALLHAT-Studie1,4 als auch in der Valsartan Antihypertensive Long-term Use Evaluation Trial (VALUE),16 Herzinsuffizienz, entgegen dem Blutdruckgradienten, unter Amlodipin häufiger auftrat als unter Lisinopril1,4 oder Valsartan.16 Dies könnte entweder darauf hindeuten, dass Blocker des Renin-Angiotensin-Systems bei einem bestimmten Blutdruckabfall eine stärkere Wirkung bei der Vorbeugung von Herzversagen haben als CCBs oder dass der Blutdruck ein weniger wichtiger Prädiktor für kongestives Herzversagen ist als für Herzinfarkt und Schlaganfall. In beiden Studien1,4,16 begannen die Kaplan-Meier-Schätzungen für die Herzinsuffizienz jedoch erst nach 2 bis 3 Jahren abzuweichen, als im Vergleich zum Amlodipin-Arm ein größerer Anteil der Patienten, die nach dem Zufallsprinzip dem ACE-Hemmer1,4 oder dem Angiotensin-II-Rezeptorblocker16 zugewiesen worden waren, die alternative Erstlinientherapie abgesetzt hatte, auf eine andere Therapie umgestiegen war und/oder eine Kombinationstherapie einschließlich blutdrucksenkender Zweitlinienmedikamente erhielt.

Die meisten Kliniker betrachten ACE-Hemmer als gut verträgliche blutdrucksenkende Medikamente. Unerwarteterweise war in dem aktuellen ALLHAT-Bericht die Adhärenz gegenüber der randomisierten Behandlung in der Lisinopril-Gruppe deutlich geringer als in der Amlodipin-Gruppe (nach 5 Jahren 72,6 % gegenüber 80,4 %). Die Persistenz war bei Frauen und Schwarzen am geringsten. Der Grund für diesen Unterschied ist unklar, liegt aber wahrscheinlich an den unerwünschten Wirkungen, häufig trockener Husten bei ACE-Hemmern und Knöchelödeme bei CCBs. Bei Arzneimitteln, die von Bluthochdruckpatienten über Jahrzehnte hinweg eingenommen werden, ist die Langzeitsicherheit von größter Bedeutung. Angioödeme sind eine gut dokumentierte, aber seltene Nebenwirkung bei Patienten, die ACE-Hemmer einnehmen. Es kann innerhalb weniger Stunden bis zu 8 Jahre nach der ersten Einnahme eines ACE-Hemmers auftreten. Leider können im Median 10 Monate vergehen, bevor das Angioödem auftritt und der ACE-Hemmer abgesetzt wird.17 Diese potenziell tödliche Nebenwirkung wurde bei 38 Patienten in der Lisinopril-Gruppe beobachtet, aber nur bei 3 Patienten, die zufällig Amlodipin zugeteilt wurden. In der Lisinopril-Gruppe lag die Rate bei 0,72 % bei Schwarzen und 0,26 % bei Nichtschwarzen. Obwohl Todesfälle durch Angioödeme äußerst selten sind, sollte man bedenken, dass bei weltweit 30 bis 40 Millionen Patienten, die ACE-Hemmern ausgesetzt sind, mehrere hundert Todesfälle pro Jahr auf diese Arzneimittelklasse zurückzuführen sein könnten.18 Dass es sich hierbei nicht nur um hypothetische Zahlen handelt, wird durch Fälle von tödlichen Angioödemen sowohl in ALLHAT1,4 als auch in HOPE6 unterstrichen, und auch durch einen kürzlich erschienenen Bericht einer einzigen Gerichtsmedizin, in dem 7 Fälle von Erstickung im Zusammenhang mit ACE-Hemmern innerhalb eines Zeitraums von nur 3 Jahren beschrieben wurden.19

Wie sollten Kliniker die neuen ALLHAT-Ergebnisse in ihrer täglichen Praxis umsetzen? In erster Linie sollten sie sich bewusst sein, dass Bluthochdruck ein reversibler Risikofaktor ist und dass niedrigere Blutdruckwerte zu weniger Schlaganfällen und Herzinfarkten führen. Darüber hinaus haben mehrere wegweisende Studien, die über die in der Tabelle aufgeführten Studien hinausgehen (eine Übersicht findet sich in Referenz 10), zweifelsfrei bewiesen, dass CCB leistungsstarke, wirksame und sichere blutdrucksenkende Medikamente sind und dass sie Hochrisikopatienten als Mittel der ersten Wahl für Indikationen verschrieben werden können, die bisher von Hemmern des Renin-Angiotensin-Systems dominiert wurden. Schließlich sollten Beobachtungsstudien, die für eine Verzerrung durch den Beobachter anfällig sind, niemals für bare Münze genommen werden, auch wenn sie in den medizinischen und Laienmedien für Schlagzeilen sorgen und in einigen Fällen vielleicht sogar Hypothesen aufstellen. Die Analyse von Leenen et al.4 setzt der so genannten CCB-Kontroverse, die mehr als ein Jahrzehnt lang schwelte, ein endgültiges Ende. Nur randomisierte Studien liefern genügend Beweise, um bei der Behandlung von Bluthochdruckpatienten von Nutzen zu sein, die derzeit bereits 20 bis 30 % der Weltbevölkerung ausmachen, ein Anteil, der in den nächsten Jahrzehnten wahrscheinlich stetig zunehmen wird.

Die in diesem Leitartikel geäußerten Meinungen sind nicht notwendigerweise die der Herausgeber oder der American Heart Association.

Fußnoten