Das XX male syndrome wurde erstmals 1964 von De la Chapelle beschrieben, der es als „sex inversion in women“ bezeichnete. Dieser Autor berichtete über Patienten mit männlichem Phänotyp und psychosexueller Identifikation, bei denen die Keimdrüse vom testikulären Typ war und die keinen mikroskopischen oder groben Nachweis von Eierstockgewebe und einen Karyotyp 46,XX hatten.1
Die Häufigkeit dieses Syndroms ist sehr gering (1/20.000 Lebendgeborene). Es wird als XX-Männchen-Syndrom bezeichnet und gehört derzeit zu den Anomalien der Geschlechtsdifferenzierung, einer Gruppe von Erkrankungen, bei denen ein Defekt in der normalen fetalen Entwicklung des genetischen Geschlechts, des Geschlechts der Keimdrüsen und/oder der äußeren Genitalien auftritt.2
Das XX-Männchen-Syndrom besteht aus einer Diskordanz zwischen einem männlichen Phänotyp und einem weiblichen Karyotyp. Während der Geschlechtsdifferenzierung, die zwischen der fünften und siebten Woche der Embryonalentwicklung stattfindet, ist das anti-müllerianische Hormon (AMH) bei diesen Patienten ausreichend, um die Entwicklung der müllerianischen Strukturen zu hemmen, wobei es zu einer vollständigen Differenzierung der wolffschen Derivate und einer angemessenen Maskulinisierung der äußeren Genitalien kommt. Die Spermatogenese ist hochgradig unzureichend oder gar nicht vorhanden, so dass die Patienten unfruchtbar sind. Die Leydig-Zellen haben jedoch eine variable Entwicklung und produzieren genügend Androgene, um eine ausgeprägte post-pubertäre Virilisierung zu gewährleisten.3
Die meisten Patienten haben einen normalen männlichen Phänotyp, aber in 10-15 % der Fälle wurden Hypospadie, Kryptorchismus und uneindeutige Genitalien festgestellt. Die Diagnose wird im pubertären Alter gestellt, wenn die häufigsten klinischen und labortechnischen Anzeichen auftreten: Gynäkomastie, Hypogonadismus, kürzere Penislänge und Unfruchtbarkeit aufgrund von Oligospermie oder Azoospermie. Die Körpergröße ist in der Regel normal, ebenso wie die psychomotorische Entwicklung und die intellektuellen Fähigkeiten.4
Was die Behandlung nach der Diagnose betrifft, so wird eine regelmäßige Überwachung, insbesondere in der Pubertät, durchgeführt, und es wird eine Reparaturoperation und psychologische Unterstützung angeboten.
Wir berichten über den Fall eines einen Monat alten Säuglings, der wegen einer balanischen Hypospadie, eines überzähligen ersten Fingers und einer Agenesie des zweiten Fingers an beiden Händen überwiesen wurde. Die körperliche Untersuchung war ansonsten normal. Bei der genitalen Untersuchung zeigte sich ein gut entwickelter Hodensack mit einem Hodenvolumen von 2 ml und ein 2,9 cm langer Penis (P50 für das Alter) von normaler Dicke und mit Erektionsfähigkeit. Das Kind hatte keine auffällige Familien- oder Lebensgeschichte. Aufgrund der beschriebenen körperlichen Anomalien wurde ein Karyotyp angefordert, der einen Wert von 46,XX aufwies, ohne dass das SRY-Gen mittels FISH nachgewiesen wurde (46,XX; SRY(-)). Die durchgeführten Hormontests umfassten AMH, Testosteronvorstufen (5-DHT; 17-OH-Progesteron; 17-OH-Pregnenolon), LH und FSH; die Basalwerte im Serum waren bei den Männern normal. Die Ultraschalluntersuchung und die MRT-Untersuchung des Abdomens und des Beckens waren bei einem Mann ebenfalls normal. Es wurde eine abnorme Geschlechtsdifferenzierung in Form eines XX-Männchen-Syndroms ohne SRY-Nachweis diagnostiziert. An dieser Stelle sollte eine genetische Untersuchung durchgeführt werden.
Das XX-Männchen-Syndrom ist eine sehr seltene Erkrankung (1-9 Fälle pro 1.000.000 Männer), die vor der Pubertät oder im Erwachsenenalter schwer zu diagnostizieren ist, da es kaum oder gar keine körperlichen Manifestationen gibt. Der Verdacht kann bei einem Neugeborenen mit perinealer Hypospadie und Kryptorchismus aufkommen. In unserem Fall wurde die Diagnose zufällig gestellt, als eine Karyotypisierung aufgrund von Anomalien an beiden Fingern und einer Hypospadie angefordert wurde.
Der klinische Verdacht beruht auf der körperlichen Untersuchung und wird durch Hormontests unterstützt. Die sichere Diagnose ist genetisch, basierend auf der Feststellung des Karyotyps 46, XX.
Bei der Geschlechtsdifferenzierung bestimmt das genetische Geschlecht das gonadale Geschlecht ab dem sechsten Schwangerschaftsmonat. Die undifferenzierte Keimdrüse neigt spontan zum weiblichen Geschlecht. Die Maskulinisierung beginnt durch die Wirkung des Hodenentwicklungsfaktors (TDF), der durch das SRY-Gen kodiert wird und zur Differenzierung des Samenstrangs führt, der Prä-Sertoli-Zellen (die AMH sezernieren) und Spermatogonien enthält. AMH bewirkt das Verschwinden der Müllerschen Gänge (und das daraus resultierende Fehlen von Eileitern, Gebärmutter und Vagina), während die von den Leydig-Zellen ausgeschütteten Androgene die Differenzierung der Wolffschen Gänge in Nebenhoden, Samenleiter und Samenblasen bestimmen. Eine verminderte testikuläre Testosteronproduktion bei Hypogonadismus führt bei einigen Patienten zu Anomalien der äußeren Genitalien.
Die AMH-Produktion durch die Sertoli-Zellen in den Hoden bleibt während des Säuglingsalters hoch, sinkt aber während der Pubertät und im Erwachsenenalter auf niedrige Werte. In den letzten Jahren ist die AMH-Messung weit verbreitet, um das Vorhandensein und die Funktion der Hoden bei Jungen mit hermaphroditischen Zuständen oder zweideutigen Genitalien zu beurteilen.5
Das Gen der geschlechtsbestimmenden Region Y (SRY), das für die männliche Geschlechtsdifferenzierung entscheidend ist, befindet sich im kurzen Arm des Chromosoms Y. In den meisten Fällen des XX-Männchen-Syndroms kommt es in der Meiose zu einer Translokation zwischen den Chromosomen X und Y, und das SRY-Gen befindet sich auf Chromosom X. In anderen Fällen, in denen mehrere Hypothesen zur Erklärung der männlichen Geschlechtsdifferenzierung vorgeschlagen wurden, wird dieses Gen jedoch nicht identifiziert. Dies wurde auf Mutationen in einigen der mehr als 50 Gene zurückgeführt, die zusätzlich zu den Geschlechtschromosomen an der Geschlechtsdifferenzierung beteiligt sind, oder auf das Klinefelter-Syndrom (47, XXY) mit anschließendem Verlust des Y-Chromosoms, wenn die Virilisierung bereits begonnen hat.6
Das SOX9-Gen ist ein Transkriptionsfaktor, der für die sexuelle und skelettale Entwicklung wesentlich ist, und seine Beeinträchtigung kann von reinen Knochenveränderungen bis hin zu einer Kombination von Geschlechtsdifferenzierung und Skelettanomalien führen. In der SOX9-Region wurden Rearrangements gemeldet, darunter eine Duplikation in der Xq 26-Region oder balancierte Translokationen t(17:20) (q24.3:q11.2) und t(7:17) (p13:q24), die mit Geschlechtsumkehr und Skelettveränderungen in Verbindung gebracht wurden.7,8 Das SOX3-Gen hat die gleichen Funktionen wie das SRY-Gen. Mutationen, die Veränderungen oder eine Überexpression dieses Gens verursachen, können bei Personen mit einer Chromosomenausstattung von 46, XX eine männliche Geschlechtsdifferenzierung bewirken.9
Die Behandlung des XX-Männchen-Syndroms besteht aus chirurgischen Eingriffen zur Behebung von Gynäkomastie, Hypospadie und Kryptorchismus durch Hodenabstieg und Orchiopexie und sogar Hodenprothesen. Die pränatale Diagnose dieser Anomalien wird immer häufiger gestellt.10
