Während der Mensch ein Immunsystem entwickelt hat, das auf die Bekämpfung mikrobieller Infektionen spezialisiert ist, können bestimmte Krankheitserreger die Wirksamkeit drastisch beeinträchtigen. Dies gilt insbesondere für Viren wie HIV, das Hepatitis-C-Virus (HCV) oder Herpesviren, die eine effiziente Immunabwehr entwickelt haben. Die daraus resultierenden chronischen Infektionen können schwerwiegende Gesundheitsprobleme mit sich bringen. So verursacht eine chronische HCV-Infektion beispielsweise Leberschäden und kann zu Leberkrebs führen. Die Reaktivierung latenter Herpesviren wie des Cytomegalovirus (CMV) oder des Epstein-Barr-Virus (EBV) kann Hepatitis, Pneumonitis oder sogar Krebs verursachen. Schließlich führt eine HIV-Infektion unweigerlich zu einem Verlust der Immunfunktion, wodurch die Fähigkeit der Infizierten, andere Infektionen (wie CMV) zu bekämpfen, beeinträchtigt wird. Es wurden zahlreiche Anstrengungen unternommen, um die Immunität bei chronischen Virusinfektionen mit dem Ziel zu erhöhen, den Erreger zu eliminieren oder zumindest die immunpathologischen Folgen der Viruspersistenz zu verringern. Solche Impfstrategien wurden mit direkten antiviralen Medikamentenbehandlungen kombiniert, z. B. mit Proteasehemmern und hochaktiver antiretroviraler Therapie bei HIV-Infektionen sowie mit der Verabreichung von Interferon oder Ribavirin bei HCV-Infektionen. In den meisten Fällen, in denen antivirale Medikamente eingesetzt werden, kann die Viruslast deutlich gesenkt werden, und bei HIV werden die langfristigen schädlichen Folgen der persistierenden Infektion verringert. Die Ergebnisse der Ribavirin-Verabreichung bei chronischer HCV-Infektion sind jedoch nicht ganz so vielversprechend, denn obwohl die Virustiter gesenkt werden, wird die Leberfibrose verstärkt, möglicherweise als direkte Folge des Medikaments. Darüber hinaus – und das ist das Wichtigste – ist eine vollständige Eliminierung des Erregers nach wie vor nicht möglich, obwohl die antivirale Immunität in vielen Fällen erheblich gesteigert werden kann. Wie soll es nun weitergehen? Es scheint, dass wir unsere Strategie etwas revidieren müssen, ohne die Bedeutung der antiviralen Arzneimitteltherapie und der Stärkung der TH1/TC1-Immunität gegen das Virus zu vernachlässigen.
Eine alternative therapeutische Strategie zur derzeitigen Impfstofftherapie
Alternativ oder zusätzlich zur Verwendung von Interferon oder antiviralen Arzneimitteln, die den Virustiter wirksam senken können, bestehen immunmodulatorische Strategien üblicherweise darin, die antivirale Reaktion durch direkte Induktion oder Verstärkung virusspezifischer T-Zellen zu verstärken. Obwohl dieser Ansatz in einigen Fällen wirksam sein kann, hat er den Ausgang chronischer Virusinfektionen meist nicht beeinflusst. Um der Erkennung durch das Immunsystem zu entgehen, nutzen Viren verschiedene Strategien, wie die aktive Induktion einer Immunsuppression, die zum Verlust der T-Zell-Funktion führt. Die Beeinträchtigung der T-Zell-Immunität ist ein häufiges Merkmal chronischer Infektionen, was die Möglichkeit aufwirft, dass die Mechanismen der Immunsuppression von einem Virus zum nächsten konserviert sein könnten. Dafür spricht, dass verschiedene chronische Infektionen mit der systemischen Produktion des Zytokins Interleukin (IL)-10 einhergehen, das die Funktion von T-Zellen und Antigen-präsentierenden Zellen beeinträchtigt, indem es die Produktion proinflammatorischer Zytokine, die Kostenstimulation, die Expression des Haupthistokompatibilitätskomplexes der Klasse II und die Sekretion von Chemokinen hemmt. Die Produktion von IL-10 wurde bei Infektionen mit HCV, Hepatitis-B-Virus (HBV), CMV, EBV und, was umstrittener ist, HIV beobachtet. In einigen Fällen kann das virale Genom selbst für ein IL-10-Homolog kodieren (CMV und EBV). Die kürzlich von uns und anderen gemachte Beobachtung, dass Mäuse, die chronisch mit dem lymphozytären Choriomeningitis-Virus (LCMV) infiziert sind, große Mengen an IL-10 produzieren, führte zur Entwicklung einer neuen Intervention. In unserer Studie konnte die Infektion bei den meisten Mäusen, die mit einem blockierenden Antikörper gegen den IL-10-Rezeptor (IL-10R) behandelt wurden, behoben werden. Diese Mäuse entwickelten eine normale antivirale Immunantwort, nahmen an Gewicht zu und kehrten als Folge der Neutralisierung des IL-10-Signalwegs in einen gesunden Zustand zurück. Weitere Analysen zeigten, dass die Persistenz des LCMV-Klons 13 mit einem Rückgang der Zahl der dendritischen Zellen (DCs) verbunden war, die zur CD8α+-Untergruppe gehören. CD8α- DCs förderten effizient die IL-10-Sekretion durch virusspezifische CD4+ T-Zellen und verhinderten so die Virus-Clearance und ermöglichten so die virale Persistenz. Eine Anti-IL-10R-Therapie unterbrach die Fähigkeit von CD8α- DCs, IL-10-sezernierende „TR1-ähnliche“ Zellen zu induzieren, wodurch die TH1/TC1-Immunität gestärkt wurde und die Infektion in chronisch infizierten Mäusen behoben werden konnte.
Ob IL-10 den Ausgang der Infektion, das Ausmaß der Immunpathologie, das Auftreten weiterer Komplikationen beeinflusst oder sogar die eigentliche Ursache der Persistenz sein könnte, ist unklar. IL-10 könnte entweder proinflammatorische Reaktionen allgemein herunterregulieren oder, spezifischer, die Induktion oder Expansion von antiviralen CD8+ T-Zell-Effektoren hemmen. Darüber hinaus wurde vermutet, dass IL-10 direkt die Lebensfähigkeit von CD8α+ DCs verringern könnte, die, wie wir festgestellt haben, eine starke antivirale Immunität induzieren, aber während einer chronischen LCMV-Infektion gelöscht werden. Ungeachtet dessen war die konventionelle Immuntherapie persistierender Virusinfektionen bisher erfolglos, und diese Arbeit legt nahe, dass es ein entscheidender Schritt zur erfolgreichen Behandlung chronischer Infektionen beim Menschen sein könnte, das Problem aus einem anderen Blickwinkel anzugehen.
Blockieren von IL-10 zur Lösung anderer chronischer Infektionen: der Fall HCV
Wir glauben, dass eine vergleichbare Therapie beim Menschen in erster Linie auf die HCV-Infektion abzielen sollte. Die WHO schätzt, dass 180 Millionen Menschen, etwa 3 % der Weltbevölkerung, mit HCV infiziert sind, von denen die meisten chronische Träger sind. Eine chronische Infektion bei Patienten, die nicht auf eine herkömmliche antivirale oder Interferon-Therapie ansprechen, kann zu Leberschäden oder Leberkrebs führen. HCV ist für 50-75 % aller Leberkrebsfälle und zwei Drittel aller Lebertransplantationen in den Industrieländern verantwortlich. Nach aktuellen Schätzungen sind in den USA 3,9 Millionen Amerikaner chronisch mit HCV infiziert. Hepatitis C wurde mit einer „viralen Zeitbombe“ verglichen. Daher scheint es von entscheidender Bedeutung zu sein, neue Strategien zur erfolgreichen Behandlung von Patienten zu entwickeln, die auf die herkömmliche Therapie nicht ansprechen. Es ist bekannt, dass die systemische IL-10-Produktion bei einer chronischen HCV-Infektion erhöht sein kann und im Vergleich zu anderen chronischen Virusinfektionen besonders dramatisch ist. Während Patienten, die eine HCV-Infektion auskurieren, eine robuste antivirale T-Zell-Antwort entwickeln, werden bei chronisch infizierten Patienten dysfunktionale virusspezifische Effektor-T-Zell-Antworten beobachtet. Obwohl die Ursache für die Dysfunktion der antiviralen T-Zellen bei Viruspersistenz nicht bekannt ist, lassen sich bei Patienten mit chronischer Hepatitis C erhöhte HCV-spezifische IL-10-Antworten nachweisen, und eine exogene IL-10-Therapie führt zu einem Anstieg des HCV-Virustiters. Nach derzeitigem Kenntnisstand sollte daher zunächst in vitro und dann in klinischen Studien geprüft werden, ob eine Anti-IL-10R-Blockade die Funktion der antiviralen T-Zellen von HCV-Patienten wiederherstellt.
Die nächsten Schritte wären die Kombination von viralen Impfstoffen, antiviralen Medikamenten oder anderen Antikörpern mit der IL-10R-Blockade und die Prüfung, ob Synergieeffekte bei der Bekämpfung der Viruserkrankung mit minimalen Nebenwirkungen erzielt werden können. Es wurde berichtet, dass die Expression des Programmtods (PD-1) mit der HCV-spezifischen Erschöpfung der CD8+ T-Zellen bei einer akuten HCV-Infektion verbunden ist. Außerdem wird der PD-1-Rezeptor (PD-L1, B7-H1), der die Apoptose von T-Zellen vermitteln kann, durch eine HCV-Infektion auf Hepatozyten induziert. Ebenso exprimieren erschöpfte antivirale T-Zellen von Mäusen, die chronisch mit LCMV infiziert sind, PD-1, und die Blockade des PD-1/PD-1L-Signalwegs führt zur Beendigung der Infektion. Wir schlagen daher vor, dass therapeutische Wirkstoffe, die den IL-10-Signalweg und die PD-1/PD-L1-Interaktionen blockieren, vielversprechend für die Behandlung persistierender Virusinfektionen beim Menschen, wie HCV und möglicherweise HIV oder CMV, sind. Diese Strategie könnte besonders effizient sein, wenn sie in Kombination mit herkömmlichen antiviralen Strategien, Impfstoffen und/oder anderen immunmodulatorischen Wirkstoffen eingesetzt wird. Ein derartiger innovativer Ansatz zur Behandlung persistenter Virusinfektionen stellt eine Abkehr von den klassischen Impfstoffstrategien dar, die erfolglos versucht haben, die antivirale Immunität durch die direkte Stärkung der T-Zell-Effektoren zu verbessern. Wichtig ist, dass die gezielte Beeinflussung von Wirtsfaktoren, die nicht direkt mit dem Virus interagieren, die Möglichkeit der Entstehung mutierter resistenter Virusstämme einschränkt, wie es bei einer Reihe von antiviralen Medikamenten der Fall war.
