Behandlung des follikulären Schilddrüsenkarzinoms | Cirugía Española (English Edition)

Einführung

Das differenzierte Karzinom ist der häufigste Schilddrüsentumor und in der Mehrzahl der Fälle mit einer günstigen Prognose verbunden.1 Die Bezeichnung differenziertes Karzinom umfasst zwei Tumorarten mit sehr unterschiedlicher Pathogenese, Biologie und klinischem Verhalten. Die derzeitige Tendenz geht dahin, sie als unterschiedliche Entitäten zu betrachten. Bei diesen beiden Tumoren handelt es sich um das papilläre Karzinom (PC) und das follikuläre Karzinom (FC), die zwar ähnlich sind, aber unterschiedliche Prognosen haben. So ist das FZ stärker vaskularisiert und weist in der Regel eine höhere Rate an Gefäßinvasion und klinischer Aggressivität auf.1

Die Inzidenz des FZ steht in engem Zusammenhang mit dem Joddefizit und ist dank der Jodsupplementierung rückläufig.1,2 Obwohl es große Unterschiede zwischen den Populationen gibt, wird seine Inzidenz auf 1-2 Fälle pro 100000 Frauen/Jahr und etwa 0,4-0,5 Fälle pro 100000 Männer/Jahr geschätzt. Diese Seltenheit hat dazu geführt, dass es in der Regel zusammen mit dem PC analysiert wird, was die Kenntnis der wahren Natur des PC behindert.1 So sind die meisten Studien, in denen der Nutzen bestimmter diagnostischer Tests, die therapeutische Wirksamkeit verschiedener Behandlungen und die wichtigsten Prognosefaktoren für das differenzierte Karzinom untersucht werden, für das PC aussagekräftiger und nützlicher als für das FC, da die Serien mehr PC als FC enthalten.3 Nur wenige Studien enthalten eine ausreichende Anzahl von FC-Fällen, um eine unabhängige Untersuchung zu ermöglichen, und die Ergebnisse dieser Studien sind nicht einheitlich.3-5

Die Behandlung von FC hängt derzeit von der Tumorausdehnung ab. So werden Patienten mit einer größeren Ausdehnung oder einem höheren Rezidivrisiko aggressiver behandelt und strenger überwacht. Bei lokalisierten Tumoren mit geringem Risiko ist jedoch eine konservativere Behandlung ebenso wirksam.1 Zusätzlich müssen die verschiedenen Subtypen des FC berücksichtigt werden, da sie die Prognose der Patienten direkt beeinflussen (Tabelle 1).

Die Diagnose, Behandlung und Entwicklung des FC ist sehr umstritten, Behandlung und Entwicklung der FC. Ziel dieser Überarbeitung ist es, den aktuellen Stand der verschiedenen therapeutischen Optionen für FC zu analysieren und zu bestimmen, welches die beste medizinische und chirurgische Behandlung für diese Patientengruppe ist, basierend auf den wissenschaftlichen Erkenntnissen.

Zu diesem Zweck wurden zwei bibliographische Recherchen durchgeführt. Zum einen wissenschaftliche Veröffentlichungen, die in den verschiedenen Datenbanken (Pubmed, Embase und Conchrane Library) indexiert sind, und zum anderen die Leitfäden und Konsensdokumente verschiedener spanischer, europäischer und amerikanischer wissenschaftlicher Gesellschaften zur Behandlung der FC.

Kontroversen in der chirurgischen Behandlung des follikulären KarzinomsDer Nutzen molekularer zytologischer Marker in der präoperativen Diagnose und Operationsplanung

Die Feinnadelaspiration (FNA) ist derzeit der Goldstandard für die Differenzialdiagnose zwischen einem gutartigen Knoten und einem Schilddrüsenkrebs, und ihre Empfindlichkeit hängt weitgehend von der Erfahrung des Zytologen ab.1,6 Das Hauptproblem dieser Technik ist jedoch ihre mangelnde Sensitivität bei der Beurteilung follikulärer Neoplasien, da sie nicht in der Lage ist, zwischen gutartigen Läsionen (follikulärem Adenom) und bösartigen Entitäten (follikulärem Schilddrüsenkarzinom und der follikulären Variante des papillären Karzinoms) zu unterscheiden,1,7 da es nicht mehr möglich ist, eine vaskuläre oder kapsuläre Invasion zu diagnostizieren.1,8 Um die diagnostische Sensitivität der FNA bei follikulären Neoplasien zu verbessern, werden immunhistochemische und molekulare Diagnosetechniken untersucht. Mehrere Moleküle sollen am karzinogenen Prozess beteiligt sein und wurden als Marker für Schilddrüsenmalignität vorgeschlagen, um die diagnostische Genauigkeit der FNA zu erhöhen. Dazu gehören Telomerase, Thyreoperoxidase, Keratansulfat, die Gruppe der hochmobilen Proteine I (Y) (HMGI), das Mesothelantigen HBME-1, Thyreoperoxide, Cytokeratin 19 und Galectin-3 (GAL3).9,10 Auch die Expression verschiedener Gene wird analysiert, wobei die Expression von mehr als 100 Genen festgestellt wurde.11 Es sollte darauf hingewiesen werden, dass die Fusion des Onkogens PAX8/Peroxidase-Proliferator-Gamma-Rezeptor (PPARγ) in etwa 25-50 % der FC mit einer Translokation zwischen den Regionen 3p25 und 2q13 identifiziert wurde.

Obwohl die Fortschritte sehr schnell erfolgen, sind die Ergebnisse über den Nutzen der verschiedenen vorgeschlagenen Malignitätsmarker oft uneinheitlich.12-15 Einige Studien haben gezeigt, dass eine sequentielle Kombination von zwei Markern im Vergleich zur isolierten Verwendung von Markern nützlicher ist. Die Kombination von GAL3 und HBME-1 oder von GAL3 und Zytokeratin 19 im Falle onkozytärer Läsionen verbessert daher die diagnostische Sensitivität der FNA.12,14 Zytologische Marker sind derzeit nicht weit verbreitet.

Schließlich hat sich die Analyse der BRAF (V600E)-Mutation zwar als nützlich bei der Auswahl von Knoten mit unbestimmter Zytologie (AUS/FLUS) erwiesen, sie ist jedoch hochspezifisch für PC und nicht für FC, so dass sie für die Diagnose von CF nicht nützlich ist.1619 Die RAS-Mutation könnte jedoch bei der Identifizierung der follikulären Variante des PC und sogar des FC von Bedeutung sein, obwohl weitere Studien erforderlich sind, um diese vorläufigen Ergebnisse zu bestätigen.20,21

Welche ist die beste Erstoperation für das follikuläre Karzinom?

Das Hauptproblem, das bei der Erwägung einer Operation für das FC auftritt, ist, dass die Operation in der Regel durch die Diagnose einer follikulären Neoplasie angezeigt ist, ohne dass man weiß, dass es sich um ein Karzinom handelt. Das bedeutet, dass die endgültige Diagnose der FZ meist erst nach der Operation gestellt wird. Dies bedeutet, dass ein Patient, bei dem eine FZ diagnostiziert wird, in der Regel bereits eine Hemithyreoidektomie hinter sich hat. Es besteht inzwischen ein Konsens und es wird akzeptiert, dass die Hemithyreoidektomie nur in 2 Fällen die richtige Operation ist: (1) Mikrokarzinom (Tumor

cm), das unifokal ist und keine Gefäßinvasion oder vorherige Bestrahlung aufweist, und (2) minimalinvasive FZ, die kleiner als 3-4cm sind und keine Gefäßinvasion aufweisen.2,22

In den anderen Fällen weisen die meisten Studien darauf hin, dass die Lobektomie ein unabhängiger Faktor ist, der das Wiederauftreten des Tumors beeinflusst, so dass empfohlen wird, die Thyreoidektomie zu vervollständigen, wenn sie bei der ersten Operation nicht vollständig war.23 In Abhängigkeit von der Größe der verbleibenden Schilddrüse, wenn das Risiko eines Fortbestehens der Erkrankung gering ist, ist die Radiojodablation eine wirksame Alternative zur vollständigen Thyreoidektomie.24 In Fällen, in denen ein ganzer Lappen belassen wurde, wird 131I aufgrund seiner geringen Wirksamkeit in diesen Fällen nicht empfohlen. Außerdem weist die vollständige Thyreoidektomie eine niedrige Komplikationsrate auf, wenn sie von erfahrenen Chirurgen durchgeführt wird, was die postoperative Ablation mit 131I erleichtert und eine geeignetere Nachsorge ermöglicht.25 Einige Autoren akzeptieren die fast vollständige Thyreoidektomie oder die Technik nach Dunhill, obwohl dies das Problem aufwirft, dass der Schilddrüsenrest die Beurteilung möglicher Rezidive auf zervikaler Ebene und die Ablation mit 131I behindert.1,2

Wie viel Zeit zwischen der ersten Operation und der vollständigen Thyreoidektomie vergehen sollte, ist eine umstrittene Frage. Obwohl es keinen Konsens gibt, haben Glockzin et al.,26 stellen in einer Serie von 128 Schilddrüsenkarzinomen, die zur vollständigen Thyreoidektomie reoperiert wurden, fest, dass die Morbidität geringer ist, wenn seit der ersten Operation mindestens 3 Monate vergangen sind.

Der Nutzen der intraoperativen Biopsie

Da die Mehrzahl der FZ-Patienten mit der Diagnose einer follikulären Neoplasie operiert wird,2,27 dient die intraoperative Biopsie (IOB) dazu, das endgültige chirurgische Verfahren während der ersten Operation festzulegen und eine zweite Operation sowie unnötig aggressive Eingriffe zu vermeiden.4 Obwohl einige Autoren ihren Nutzen beschrieben haben,28 zeigt die Mehrheit, dass sie keine kosteneffiziente Technik für die Diagnose von Mukoviszidose ist.29,30 Hamburger und Hamburger31 stellen daher fest, dass nur 3 von 359 IOB (0,8 %) zur Entscheidung über die chirurgische Behandlung beitrugen, während Shaha et al.32 ähnliche Einschränkungen aufzeigen. Es muss auch gesagt werden, dass es Probleme mit der Reproduzierbarkeit der Ergebnisse aufgrund von Unterschieden in der Interpretation zwischen Beobachtern und demselben Beobachter bei der histopathologischen Diagnose gibt.33 Obwohl es von der Mehrheit der Pathologen nicht akzeptiert wird, wird der IOB auch der Nachteil zugeschrieben, dass sich das chirurgische Präparat durch das Einfrieren verschlechtert, was seine anschließende Untersuchung in Paraffin beeinträchtigen kann.

Da es keine randomisierten prospektiven Studien gibt (die einzige, die es gibt, deutet auf einen geringen Nutzen hin29), geht die Tendenz dahin, die IOB bei follikulären Neoplasien (Bethesda III und IV) nicht mehr routinemäßig anzuwenden.34 Einige Autoren geben an, dass die IOB den Fällen vorbehalten sein sollte, in denen die chirurgische Exploration den Verdacht auf ein Karzinom begründet.29,30,34 Schließlich ist darauf hinzuweisen, dass einige Gruppen zwar keine falsch-positiven Ergebnisse gefunden haben, aber einen hohen Prozentsatz an falsch-negativen Ergebnissen, so dass sie die IOB weiterhin empfehlen, da sie bei einer Gruppe von Patienten eine erneute Operation verhindert.

Die mangelnde Sensitivität der IOB bei follikulären Schilddrüsenneoplasien könnte theoretisch durch den Einsatz molekularer Techniken verbessert werden (siehe Einleitung), obwohl Studien erforderlich wären, um dies zu bestätigen.

Die Art der anzuwendenden Knotendissektion

Im Gegensatz zum PC neigt die FC in der Regel weniger dazu, sich in das Lymphsystem auszubreiten. Daher ist die Entfernung der Ganglien entweder vor oder während der Operation angezeigt, wenn der Verdacht auf eine lymphatische Beteiligung besteht.35 Der Nutzen einer prophylaktischen zentralen Dissektion ist umstritten, da es keine Belege dafür gibt, dass dies die Rezidiv- oder Sterblichkeitsrate verbessert, und es die postoperative Morbidität erhöht.1,2 Dennoch ermöglicht sie eine größere Präzision bei der Stadieneinteilung der Erkrankung.

Die geeignetste Operation für minimal invasive Karzinome

Obwohl die totale Thyreoidektomie bei FC empfohlen wird, ist das minimal invasive Karzinom das am wenigsten aggressive FC und kann durch Hemithyreoidektomie behandelt werden.5,36 Obwohl es keinen Konsens über die Größe gibt, wird in Fällen, in denen es eine Größe von mehr als 3-4 cm erreicht, empfohlen, die Thyreoidektomie auf der kontralateralen Seite durchzuführen (Tabelle 2).

Die neuesten Klassifizierungen berücksichtigen nicht nur, ob FZ minimal- oder breitinvasiv sind, sondern berücksichtigen auch die Angioinvasion. So werden minimal invasive BZ in Typen mit und ohne Angioinvasion eingeteilt (Tabelle 1). Dies ist wichtig, da angioinvasive Typen eine schlechtere Prognose haben und eine aggressivere Behandlung erfordern.37

Aggressivere Varianten des follikulären Karzinoms

Das Hürthle-Zell- oder onkozytäre Karzinom weist eine höhere Rate an Multizentrizität und Metastasenausbreitung auf, vor allem in den Halslymphknoten (25 % der Fälle), obwohl es sich auch auf andere Organe ausbreitet. In Anbetracht dieses häufigeren Lymphknotenbefalls und der Tatsache, dass diese Tumoren wenig Jod aufnehmen (so dass die Radiojodablation weniger effektiv ist), ist die Lymphchirurgie die klassische Empfehlung, wie sie beim PC durchgeführt wird, wobei eine ipsilaterale zentrale Dissektion empfohlen wird.

Es gibt jedoch keinen Konsens, und trotz der Beschreibung eines höheren Risikos erklären einige Institutionen wie das College of American Pathologists, dass das biologische Verhalten des Hürthle-Karzinoms mehr von der Größe und Ausdehnung des Tumors als von seiner Histologie abhängt. Sie betrachten es daher als eine Variante des FC mit einer ähnlichen Prognose und sind der Meinung, dass es genauso behandelt werden sollte wie das entsprechende Stadium des nicht-Hürthle-Zell-FC.38,39

Der inselförmige oder schlecht differenzierte Typ befindet sich gewöhnlich im Sinus eines multinodulären Kropfes. Er zeichnet sich durch eine intermediäre Morphologie und ein Verhalten zwischen differenzierten Karzinomen und anaplasischen Karzinomen aus. Das klinische Profil entspricht dem von Frauen über 50 Jahren, die ein schnelles Wachstum einer bereits bestehenden Schilddrüsenläsion aufweisen. Es zeichnet sich durch eine hohe Metastasierungskraft und eine hohe Rückfallquote aus, wobei bei der Diagnose häufig Metastasen in Lymphknoten, Lunge und Knochen gefunden werden. Die Mehrzahl der Patienten stirbt innerhalb der ersten 3 Jahre nach der Diagnose. Die Prognose hängt von der anfänglichen TNM-Klassifikation ab, davon, ob die Operation vollständig durchgeführt wurde und ob das Karzinom auf eine Behandlung mit radioaktivem Jod anspricht.40

Die klarzellige Variante schließlich ist aggressiver, wenngleich sie ebenfalls selten ist. Klarzelliges follikuläres Karzinom mit metaplastischen Veränderungen und einer mitochondrialen Bildung von intrazytoplasmatischen Bläschen, Glykogen- und Fettansammlungen sowie Thyreoglobulinablagerungen. Die Mehrzahl der primitiven klarzelligen Tumoren präsentiert sich histologisch als mikrofollikulär oder trabekulär.

Bei all diesen aggressiveren Varianten muss auch die chirurgische Behandlung aggressiver sein.

Die am besten geeignete Operation bei lokal fortgeschrittenem Karzinom

Die Invasion der Gebärmutterhalsstruktur ist selten, erhöht aber die Möglichkeit von Komplikationen, die das Leben des Patienten gefährden und den Nutzen nicht-chirurgischer Therapien einschränken. Aus diesem Grund muss bei Fehlen einer unkontrollierten disseminierten Erkrankung die Möglichkeit einer chirurgischen Resektion geprüft werden.41 Die Indikation zur Operation hängt nicht nur von der lokalen Resektabilität, sondern auch vom individuellen Zustand des Patienten ab. Je nach Ausdehnung der Invasion kann die angewandte Technik von einer einfachen trachealen bis hin zu einer komplexen laryngotrachealen oder ösophagealen Resektion reichen.4

Obwohl es keinen Konsens über die optimale Operation bei Karzinomen mit laryngotrachealer Invasion gibt, wird im Allgemeinen eine aggressive Resektion empfohlen, um die Morbidität zu verringern und die Integrität der Atemwege zu erhalten.41 Makroskopische Resterkrankungen wirken sich ungünstig auf die Entwicklung aus, vor allem bei jungen Patienten.

Welche chirurgische Option ist die beste für Fernmetastasen

Die beste therapeutische Option für Fernmetastasen von FC ist die Resektion, wenn sie zugänglich ist.42,43 Diese Behandlung muss abgeschlossen werden, oder manchmal nur mit 131I behandelt werden, wenn sie Jod absorbieren. In den anderen Fällen und in Fällen, die auf die 131I-Behandlung refraktär sind, ist die beste therapeutische Option die lokale Strahlentherapie.42,43 In der Regel benötigen diese Patienten einen multidisziplinären Therapieansatz, da sie in der Regel eine chirurgische Resektion, eine Ablation mit 131I, eine Strahlentherapie und manchmal eine Chemotherapie benötigen, um die Symptome zu kontrollieren oder zu lindern.42,44

Kontroversen bei der Ablation von postoperativem Schilddrüsenrestgewebe mit radioaktivem JodWann sollte eine Ablation mit radioaktivem Jod indiziert sein?

Die Ablation mit 131I ermöglicht die Zerstörung von Schilddrüsenresten, die im Schilddrüsenbett verbleiben können, wodurch Rezidive reduziert und die Überwachung von Thyreoglobulin erleichtert werden.24,45,46

Der systematische Einsatz von 131I wird bei BZ-Fällen mit persistierender Erkrankung, Gefäßinvasion und Faktoren, die zu einer schlechten Prognose führen, akzeptiert, da er die Rückfallquote verringert. Bei unifokalen Mikrokarzinomen und nicht-angioinvasiven minimal invasiven Karzinomen ist jedoch kein Nutzen nachgewiesen, so dass die Ablation in diesen Fällen nicht empfohlen wird. In anderen Fällen, die keine schlechte Prognose haben, aber weder unifokale Mikrokarzinome noch minimal invasive Karzinome sind, gibt es keinen Konsens über den Nutzen, da der Nutzen umstritten ist.

Was ist die wirksamste Dosis von 131I?

Die Dosis von 131I, die verwendet werden soll, kann von mehreren Faktoren abhängen. Um niedrige 131I-Dosen von 30 bis 50 mCi zu verwenden, ist es von grundlegender Bedeutung, dass keine oder nur geringe Reste vorhanden sind, die mit Hilfe der Ganzkörper-Gammagraphie und unter Verwendung von 2 bis 3 mCi 131I bewertet werden.47 Die Dosis von 30 mCi wurde recht populär, da damit ein Krankenhausaufenthalt vermieden werden konnte. Obwohl dies nicht in allen Ländern der Fall ist, ist es derzeit möglich, die Ablation mit 131I ambulant mit einer Dosis von bis zu 60mCi durchzuführen, vorausgesetzt, dass die Personen, die sich in der Nähe des Patienten aufhalten, einer minimalen Strahlenbelastung ausgesetzt sind.

Es ist wichtig, die richtige Dosis zu wählen, da mehrere Autoren feststellen, dass die Erfolgsraten der Ablation mit der Dosis von 131I zunehmen, obwohl einige von ihnen die Unterschiede zwischen den Dosen für minimal halten.24,47 So zeigen Johansen K et al.48 in einer randomisierten Studie, dass der Ablationsindex mit 30mCi bei 81% liegt, während er bei 100mCi 84% beträgt. Eine andere randomisierte Studie49 zeigt jedoch, dass der vollständige Ablationsindex mit 30mCi bei 63 %, mit 50mCi bei 78 %, mit 90mCi bei 74 % und mit 155mCi bei 77 % liegt. Kürzlich haben Schlumberger et al.50 in einer randomisierten Phase-3-Studie gezeigt, dass bei Patienten mit geringem Risiko eine Behandlung mit niedrig dosiertem 131I (30mCi) wirksam ist. Auch die klinische Studie von Mallick et al.51 zeigt, dass eine Dosis von 30 mCi genauso wirksam sein kann wie eine Dosis von 100 mCi (85 % bzw. 88,9 % vollständige Ablation).

Welche therapeutischen Auswirkungen hat die Ablation mit 131I?

Die Ergebnisse der Ablation mit 131I sind sehr unterschiedlich, obwohl die meisten Autoren von niedrigeren Rückfall- und Sterblichkeitsraten sprechen. Ein weiterer Faktor, der diese Unterschiede begründen kann, ist die Ausdehnung der durchgeführten Thyreoidektomie, die nicht in allen Fällen gleich ist.1,2

Es gibt genügend wissenschaftliche Belege dafür, dass bei Hochrisikotumoren Karzinomrezidive, Fernrezidive und krebsbedingte Todesfälle nach der Ablation mit Radiojod 131I signifikant geringer sind als bei L-T4 oder einer alleinigen medikamentösen Behandlung.1,2

Der Nutzen anderer BehandlungenIst eine Behandlung mit Schilddrüsenhormonen sinnvoll, um eine TSH-Suppression zu erreichen?

Das theoretische Ziel der TSH-suppressiven Therapie mit L-T4 besteht darin, das Wachstum des Schilddrüsengewebes, das nach der Erstbehandlung verbleiben kann und TSH benötigt, zu hemmen. Einige Autoren geben an, dass die Rezidivrate bei einer Behandlung mit L-Thyroxin sinkt,52 obwohl die optimale TSH-Konzentration noch unbekannt ist. Anfänglich sollte die l-T4-Dosis ausreichen, um den TSH-Spiegel auf ≤0,1 mU/l zu senken, da es keine Belege dafür gibt, dass eine TSH-Suppression unterhalb dieses Wertes die Ergebnisse verbessert.

Die retrospektive Studie von Pujol et al.53 zeigt, dass das krankheitsfreie Überleben steigt, wenn das TSH konstant unterdrückt wird (TSH

U/ml), während der Grad der TSH-Suppression ein unabhängiger Prädiktor für das Wiederauftreten ist. In einer prospektiven Studie mit 617 Patienten im Rahmen der National Thyroid Cancer Treatment Cooperative Study wurde jedoch festgestellt, dass das Krankheitsstadium, das Alter der Patienten und die Behandlung mit 131I unabhängige prädiktive Faktoren für das Fortschreiten der Krankheit sind, während dies für den Grad der TSH-Suppression nicht zutrifft.54

All dies ist wichtig, da eine TSH-Suppression auf nicht nachweisbare Werte (subklinische Thyreotoxikose) nicht harmlos ist und langfristig Nebenwirkungen auf Herz- und Knochenebene haben kann.55 So sind niedrige TSH-Konzentrationen im Serum bei Personen im Alter von 60 Jahren oder mehr mit einem Anstieg der Sterblichkeit aus allen Gründen und insbesondere aus Kreislauf- und Herz-Kreislauf-Erkrankungen verbunden. Aus diesem Grund sollte bei diesen Patienten eine TSH-Suppression vermieden werden. Bei der subklinischen Thyreotoxikose ist zu berücksichtigen, dass die Mehrzahl der Patienten ein prothrombotisches Profil aufweist. Eine TSH-Suppression ist daher bei Patienten unnötig, die sich nach einer angemessenen Nachbeobachtungszeit in vollständiger Remission befinden, so dass die Therapie von Suppression auf Substitution umgestellt werden kann. Eine TSH-suppressive Therapie sollte bei Patienten mit Anzeichen einer persistierenden Erkrankung angezeigt sein. Darüber hinaus wird bei Hochrisikopatienten, die eine Remission erreicht haben, eine Suppressionstherapie für 3-5 Jahre empfohlen.56

Strahlentherapie bei follikulärem Karzinom?

Die externe Strahlentherapie des Halses wird nur selten angewandt und ist in der Regel bei Tumoren oder rezidivierenden Tumoren angezeigt, die nicht reseziert werden können, vor allem wenn sie kein 131I absorbieren. Eine externe Strahlentherapie ist auch bei Knochen- und Hirnmetastasen indiziert.57 Bei mikroskopisch invasivem FZ wurde eine höhere krankheitsfreie Rate beschrieben, wenn eine Strahlentherapie durchgeführt wurde, als wenn dies nicht der Fall war (53 % gegenüber 38 %).58

Die Tatsache, dass die Strahlentherapie eine sorgfältige Planung erfordert, muss berücksichtigt werden, wobei Vorkehrungen zu treffen sind, um eine Myelopathie nach der Bestrahlung zu verhindern.4 Bei mikroskopischer Resterkrankung muss eine Gesamtdosis von 50-60 Gy für den Hals und das obere Mediastinum in 25-30 Sitzungen mit 5 Sitzungen pro Woche verabreicht werden. Bei einem großen neoplastischen Restherd kann die Dosis um 5-10 Gy erhöht werden.

Ist die Chemotherapie heute noch von Nutzen?Klassische zytotoxische Chemotherapie

Die zytotoxische Chemotherapie ist bei der Behandlung von FC nicht von Nutzen. Ihr Einsatz ist auf Patienten beschränkt, bei denen die Krankheit trotz Operation, 131I oder anderer Behandlungsformen fortschreitet.4,59 Das Ansprechen ist schlecht, so dass das beste Ansprechen bei der Verwendung von Doxorubicin oder einer Kombination aus Doxorubicin und Cisplatin nur 10-20 % beträgt. In letzter Zeit scheint jedoch Vinblastin mit oder ohne Adriamycin die Ergebnisse zu verbessern.59 In jedem Fall ist das Ansprechen partiell und vorübergehend, ohne dass sich die Überlebenszeit deutlich verlängert.

Das Ansprechen auf die Chemotherapie scheint bei schlecht differenzierten Karzinomen besser zu sein, obwohl dies durch weitere Studien bestätigt werden muss.60 In fortgeschrittenen Fällen kann eine Chemotherapie vor der Operation manchmal wirksam sein, um die Tumorgröße zu verringern und die Operation zu erleichtern.59

Redifferenzierungsmittel

Diese Mittel haben den Zweck, die entdifferenzierten Fälle so zu redifferenzieren, dass sie 131I absorbieren, so dass 131I wieder als Therapie eingesetzt werden kann. Hierfür wurden mehrere Substanzen mit unterschiedlichen Ergebnissen eingesetzt. Die Retinoide sind die am meisten untersuchte Gruppe, und die vorhandenen klinischen Studien deuten darauf hin, dass die Behandlung mit ihnen gut vertragen wird und die Aufnahme von 131I um 20 % bis 50 % steigt.61,62 In diesen Fällen steigt das Thyreoglobulin in der Regel als Zeichen der Tumor-Redifferenzierung an. Es sind mehrere Studien geplant, um zu untersuchen, welche Untergruppen von Patienten mit fortgeschrittenem Schilddrüsenkrebs von der Anwendung dieser Substanz profitieren könnten. Eine weitere Gruppe von Substanzen sind die PPARγ-Agonisten, obwohl wenige Studien zeigen, dass sie die Aufnahme von Radiojod leicht erhöhen und gut verträglich sind. Histon-Deacetylase-Inhibitoren hemmen die Zellproliferation und ermöglichen die Dedifferenzierung, obwohl klinische Studien zur Bestätigung ihres Nutzens fehlen. Schließlich wurde vor kurzem der Einsatz von Reverse-Transkriptase-Hemmern (Nevirapin und Efavirenz) bei Krebserkrankungen beschrieben, obwohl diese Behandlungen normalerweise bei HIV eingesetzt werden. In Anbetracht ihrer Toxizität wird jedoch von ihrem Einsatz abgeraten, solange ihre Wirksamkeit nicht nachgewiesen ist.

Medikamente, die die intrazelluläre Proliferationskaskade hemmen

Weitere molekulare Therapien und antiangiogene Wirkstoffe werden derzeit untersucht und könnten für einige Patienten eine Hilfe darstellen,63 obwohl diese Studien nur vorläufig sind. In mehreren klinischen Studien werden daher Tyrosinkinase- und Angiogenesehemmer zur Behandlung von Patienten mit metastasierten oder differenzierten Karzinomen, die auf andere Therapien nicht ansprechen, untersucht. Die Ergebnisse sind zwar hoffnungsvoll, müssen aber noch in großen Patientenserien bestätigt werden.63 Ihr Hauptproblem ist der hohe Prozentsatz an Nebenwirkungen, die zwar nicht schwerwiegend, aber sehr unangenehm sind (gastrointestinale Symptome usw.).

Abschließende Überlegungen

• Molekulare zytologische Marker sind für die klinische Anwendung bei der präoperativen Diagnose von BZ noch nicht nützlich.

• Die beste chirurgische Technik für FC ist die totale Thyreoidektomie, außer in sehr sorgfältig ausgewählten Fällen, in denen eine Hemithyreoidektomie ausreichend sein kann.

• Die IOB ist von begrenztem Nutzen für den Ausschluss von FC, so dass ihre Verwendung nicht empfohlen wird.

• Die Entfernung von Knoten bei FC wird nur empfohlen, wenn eine lymphatische Beteiligung vermutet wird. Sie sollte nicht als Prophylaxe durchgeführt werden.

• Beim minimalinvasiven FC ist es wichtig, zwischen den angioinvasiven und nicht-angioinvasiven Formen zu unterscheiden, da dies therapeutische und prognostische Auswirkungen hat.

• Die nicht-klassischen Varianten des FC (Hürthle, insuläre und klarzellige) haben eine schlechtere Prognose und erfordern eine aggressivere Erstbehandlung.

• Bei lokal fortgeschrittenem FC wird im Allgemeinen eine aggressivere Resektion empfohlen, um die Morbidität zu verringern und die Integrität der Atemwege zu erhalten.

• Die Ablation von Schilddrüsengewebe bei FC verringert Rückfälle und erleichtert die Überwachung von Thyreoglobulin, obwohl einige Gruppen von FC keine Ablation benötigen, um eine gute Prognose zu erreichen.

• Die neuesten klinischen Studien zeigen den Nutzen von niedrig dosiertem Radiojod, das die Behandlung dieser Patienten auf ambulanter Basis erleichtert. Daher beginnen einige europäische Gruppen, vor allem in Italien, damit, es auf diese Weise einzusetzen.

• Die TSH-Suppressionstherapie verbessert das krankheitsfreie Überleben, obwohl sie bei älteren Patienten und solchen mit hohem kardiovaskulärem Risiko die Sterblichkeit aufgrund kardiovaskulärer Ursachen erhöht.

• Eine externe Strahlentherapie ist bei Rezidiven, die nicht reseziert werden können und kein 131I absorbieren, sowie bei Hirn- und Knochenmetastasen angezeigt.

• Für das fortgeschrittene Schilddrüsenkarzinom werden zahlreiche Therapeutika erprobt, und die pharmakologische Gentherapie, vor allem Mittel, die den Signalweg blockieren, und Redifferenzierungsmittel, stehen als therapeutische Alternative in Aussicht.

Interessenkonflikt

Die Autoren erklären, dass sie keinen Interessenkonflikt haben.