Ejiofor gab sein Filmdebüt in dem Fernsehfilm Deadly Voyage (1996). Danach arbeitete er als Bühnenschauspieler in London. In Steven Spielbergs Amistad unterstützte er den Cinque von Djimon Hounsou als Dolmetscher Fähnrich James Covey. 1999 spielte er in dem britischen Film G:MT – Greenwich Mean Time mit. Im Jahr 2000 spielte er die Hauptrolle in Blue/Orange am Royal National Theatre (Cottesloe Stage) und später am Duchess Theatre. Im selben Jahr wurde seine Darstellung des Romeo in William Shakespeares Romeo und Julia für den Ian Charleson Award nominiert. Bei den Critics‘ Circle Theatre Awards im Jahr 2000 wurde Ejiofor mit dem Jack Tinker Award für den vielversprechendsten Newcomer ausgezeichnet. Für seine Darstellung in Blue/Orange erhielt Ejiofor 2000 den London Evening Standard Theatre Award for Outstanding Newcomer und 2001 eine Nominierung für den Laurence Olivier Award for Best Supporting Actor.
Ejiofor hatte seine erste Filmhauptrolle als Nicky Burkett in Jeremy Camerons It Was an Accident (2000). Im Jahr 2002 spielte er die Hauptrolle in Dirty Pretty Things, für die er einen British Independent Film Award als bester Schauspieler erhielt. Im darauffolgenden Jahr gehörte er zum Ensemble von Love Actually, spielte in einer BBC-Adaption von Chaucers The Knight’s Tale und trat in der BBC-Serie Trust auf. Ebenfalls 2003 spielte er die Hauptrolle des Augustus in der Radioproduktion von Rita Doves poetischem Drama „The Darker Face of the Earth“, das am 23. August desselben Jahres, dem Internationalen Tag zur Erinnerung an den Sklavenhandel und dessen Abschaffung, im BBC World Service uraufgeführt wurde. An der Seite von Hilary Swank spielte er die Hauptrolle in Red Dust (2004), in der er den fiktiven Politiker Alex Mpondo im Südafrika nach der Apartheid darstellt.
Er spielte die Hauptrolle des Prinzen Alamayou in Peter Spaffords Hörspiel I Was a Stranger, das am 17. Mai 2004 auf BBC Radio 4 ausgestrahlt wurde, und er spielte den Gott Dionysos, neben Paul Scofields Cadmus und Diana Riggs Agave, in Andrew Rissiks Stück Dionysus, das auf Euripides‘ Bakchen basiert und ebenfalls von der BBC ausgestrahlt wurde. Außerdem erhielt er Beifall für seine Darstellung des komplexen Antagonisten The Operative in dem Film Serenity (2005). Ejiofor spielte einen Revolutionär in dem Film Children of Men (2006). Seine gesangliche und schauspielerische Leistung in Kinky Boots wurde mit einem Golden Globe Award und einer Nominierung für den British Independent Film Award ausgezeichnet. Außerdem wurde er 2006 für den BAFTA Orange Rising Star Award nominiert, mit dem aufstrebende britische Filmtalente ausgezeichnet werden. Ejiofors Darstellung in Tsunami: The Aftermath erhielt 2007 eine Golden-Globe-Award-Nominierung als Bester Darsteller – Miniserie oder Fernsehfilm.
Im Jahr 2007 spielte Ejiofor die Hauptrolle gegenüber Don Cheadle in Talk to Me, einem Film, der auf der wahren Geschichte von Ralph „Petey“ Greene (gespielt von Cheadle) basiert, einer afroamerikanischen Radiopersönlichkeit in den 1960er und 1970er Jahren. Vom 18. Januar bis zum 17. März 2007 stand er in The Seagull am Royal Court Theatre auf der Bühne. Später im selben Jahr spielte er erneut die Rolle des Othello im Donmar Warehouse, an der Seite von Kelly Reilly als Desdemona und Ewan McGregor als Jago. Die Produktion erhielt positive Kritiken, wobei Ejiofor besonders gelobt wurde. „Chiwetel Ejiofor liefert eine der denkwürdigsten Darstellungen des Othello in den letzten Jahren“. Für seine Darstellung wurde er mit dem Laurence Olivier Award als bester Schauspieler ausgezeichnet. Er war auch als Erzähler in dem BBC-Fernsehfilm Partition: The Day India Burned (2007), der sich auf die Teilung Indiens bezieht. 2008 spielte er die Rolle des Mike Terry in dem Kultfilm Redbelt, der gute Kritiken erhielt.
Ejiofor wurde bei den Birthday Honours 2008 zum Officer of the Order of the British Empire (OBE) ernannt. Im selben Jahr gab er sein Regiedebüt in dem Kurzfilm Slapper, den er auch schrieb und der auf einer Idee des Cutter/Regisseurs Yusuf Pirhasan basiert. Ejiofor spielte neben John Cusack in dem Film 2012 (2009). Der Film spielte über 700 Millionen Dollar ein und steht auf der Liste der umsatzstärksten Filme aller Zeiten und auf Platz 5 der besten Filme des Jahres 2009. Er spielte den CIA-Offizier Darryl Peabody in Salt (2010) und die für den Golden Globe Award nominierte Hauptrolle des Bandgründers Louis Lester in der BBC Two-Dramaserie Dancing on the Edge (2013), die in den Vereinigten Staaten auf Starz lief.
Im Jahr 2013 übernahm Ejiofor die Rolle des Solomon Northup in 12 Years a Slave. Der Film basiert auf Northups Memoiren, die 1968 von den Historikern Sue Eakin und Joseph Logsdon herausgegeben wurden und Northups Erfahrungen als freier schwarzer Mann in New York schildern, der 1841 entführt und in die Sklaverei nach Louisiana verkauft wurde. Zur Besetzung sagte Regisseur Steve McQueen:
Chiwetel Ejiofor war für mich immer der Solomon Northup. Ich habe nach jemandem gesucht, der diese Sanftheit, diese Art von Menschlichkeit hat. Da ich wusste, dass die Menschlichkeit unter gewissen Zwängen und Umständen auf die Probe gestellt werden würde, brauchte ich eine Person, die sich diese selbst in Zeiten außergewöhnlicher Anstrengungen und Situationen, in denen sie bis an ihre absolute Grenze getestet werden würde, bewahren konnte. Er war die einzige Person.
Auf dem Toronto International Film Festival sagte Ejiofor, er habe kurz gezögert, Northup zu spielen. „Du wartest dein ganzes Leben darauf, dass ein großartiges Skript durch die Tür kommt. Man schikaniert seinen Agenten und all das, und dann kommt es und man liest es und die erste Reaktion überrascht einen. Deine erste Reaktion ist: ‚Kann ich das machen?'“ Etwa 24 Stunden später nahm er die Rolle an. Als Teil seiner Vorbereitung lernte Ejiofor Geige spielen, sammelte Sklavengeschichten, pflegte die Hochsteckfrisur eines Sklaven und verrichtete einige der körperlichen Arbeiten, die Northup verrichtete, wie das Pflücken von Baumwolle. Da er zuvor noch nicht mit McQueen gearbeitet hatte, beobachtete Ejiofor auch die Arbeitsdynamik zwischen dem Regisseur und seinem Co-Star Michael Fassbender, der mit McQueen an Hunger (2008) und Shame (2011) gearbeitet hatte. In der Rolle des Northup fühlte sich Ejiofor, der kein Amerikaner ist, dafür verantwortlich, die Geschichte von Solomon Northup so aktuell wie möglich darzustellen, und fügte hinzu: „Ich war sehr dankbar, den Film seinen Nachkommen zu zeigen und zu sehen, wie stolz sie darauf waren.“
12 Years a Slave eröffnete unter großem Beifall, wobei viele Kritiker Ejiofors Leistung lobten und ihn zu einem fast sicheren Oscar-Kandidaten für den besten Schauspieler erklärten. Von Owen Gleiberman in Entertainment Weekly: „Es ist Chiwetel Ejiofors außergewöhnliche Leistung, die den Film zusammenhält und die es uns ermöglicht, ihn ohne mit der Wimper zu zucken anzusehen. Er spielt Solomon mit einer gewaltigen inneren Stärke, ohne jedoch den stillen Alptraum, der Solomons tägliche Existenz ist, zu verharmlosen.“ Von Christopher Orr in The Atlantic: „Ejiofor hat in der Vergangenheit bemerkenswerte Leistungen erbracht (Dirty Pretty Things, Serenity, Talk to Me), aber dies ist bei weitem seine bisher wichtigste Rolle. Stoisch, wachsam, sich selbst gerade genug kompromittierend, um am Leben zu bleiben, ist er der Punkt der Stille und des Anstands, um den sich die Verrücktheiten des Films drehen.“ In seiner Kritik in The Hollywood Reporter schrieb Todd McCarthy: „Ejiofor ist großartig in einer anspruchsvollen Figur, die körperlich, geistig und emotional durch die Mangel gedreht wird.“ Am 16. Januar 2014 wurde Ejiofor offiziell als Bester Schauspieler für die 86. Academy Awards am 2. März nominiert.
Im September 2013 war Ejiofor für die Rolle des Patrice Lumumba in der Verfilmung von Aimé Césaires A Season in the Congo vorgesehen, eine Rolle, die er bereits am Young Vic gespielt hatte. Joe Wright, der bei dem Stück Regie führte, sollte auch bei dem Film Regie führen.
Im Jahr 2014 spielte Ejiofor die Hauptrolle in dem nigerianischen Film Half of a Yellow Sun an der Seite von Thandie Newton.
Im Juni 2014 wurde bekannt gegeben, dass Ejiofor in dem Film, der auf dem Buch Marching Powder basiert, den echten Drogendealer Thomas McFadden spielen würde: A True Story of Friendship, Cocaine, and South America’s Strangest Jail, geschrieben von McFadden und dem australischen Journalisten Rusty Young. 2016 spielte Ejiofor an der Seite seines Freundes Benedict Cumberbatch die Rolle des Baron Mordo in dem Marvel-Film Doctor Strange. Im selben Jahr wurde bekannt gegeben, dass er in dem kommenden Film Mary Magdalene, geschrieben von Helen Edmundson und unter der Regie von Garth Davis, die Rolle des Peter spielen würde. Am 1. November 2017 wurde er offiziell für die Rolle des Scar für das computeranimierte Remake The Lion King (2019) unter der Regie von Jon Favreau ausgewählt. Ejiofor, der im Animationsfilm von 1994 von Jeremy Irons gespielt wurde, beschrieb Scar als „psychisch besessener“ und „verrohter“ als im Original. Ejiofor erklärte: „Besonders bei Scar, ob es nun eine stimmliche Qualität ist, die ein gewisses Selbstvertrauen oder eine gewisse Aggression zulässt, immer zu wissen, dass man am Ende jemanden spielt, der die Fähigkeit hat, alles im Bruchteil einer Sekunde mit unerhörten Gewalttaten auf den Kopf zu stellen – das kann die Temperatur einer Szene völlig verändern.“ Er sagte auch, dass „die Beziehung durch Scars Denkweise völlig zerstört und verroht ist. Er ist besessen von dieser Krankheit seines eigenen Egos und seiner eigenen Wünsche.“ Favreau sagte über die Besetzung von Ejiofor: „Er ist einfach ein fantastischer Schauspieler, der uns etwas von der mittelatlantischen Kadenz und eine neue Sichtweise auf die Figur bringt. Aufgrund seines schauspielerischen Hintergrunds bringt er das Gefühl eines Shakespeare-Schurken mit sich. Es ist wunderbar, wenn man jemanden hat, der so erfahren und routiniert ist wie Chiwetel; er haucht dieser Figur einfach so wunderbar Leben ein.“ Ejiofor erzählte 2019 den Dokumentarfilm The Elephant Queen.
Im Jahr 2019 gab Ejiofor sein Spielfilmregiedebüt mit The Boy Who Harnessed the Wind, nach den gleichnamigen Memoiren von William Kamkwamba, über einen Jungen, der in Malawi eine windbetriebene Wasserpumpe baute.
