COVID-19 und Koagulopathie: Häufig gestellte Fragen

(Version 7.0; zuletzt aktualisiert am 29. Januar 2021)

Input von Agnes Y. Y. Lee, MD, MSc; Jean M Connors, MD; Lisa Baumann Kreuziger, MD; Mike Murphy, MD; Terry Gernsheimer, MD; Yulia Lin, MD; Menno Huisman, MD; und Maria DeSancho, MD.

Was ist COVID-19-assoziierte Koagulopathie? Unterscheidet sie sich von der disseminierten intravaskulären Koagulopathie (DIC)?

Das häufigste Muster der Koagulopathie bei Patienten, die mit COVID-19 ins Krankenhaus eingeliefert werden, ist durch erhöhte Fibrinogen- und D-Dimer-Werte sowie eine leichte Verlängerung der PT/aPTT gekennzeichnet. Dies korreliert mit einem parallelen Anstieg von Entzündungsmarkern (z. B. CRP). Im Gegensatz zur klassischen DIC bei bakterieller Sepsis oder Trauma ist die Verlängerung der aPTT und/oder PT minimal, die Thrombozytopenie ist gering (Thrombozytenzahl ~100 x109/L), und Laborergebnisse, die eine Mikroangiopathie unterstützen, sind selten.

Selten kommt es bei Patienten mit schwerer COVID-19-Infektion und Multiorganversagen zu einer Koagulopathie, die die Kriterien für eine offene DIC nach den ISTH-Kriterien erfüllt. Darauf deuten eine mäßige bis schwere Thrombozytopenie (Thrombozytenzahl <50 x109/L), eine Verlängerung der PT und aPTT, eine extreme Erhöhung des D-Dimers und ein vermindertes Fibrinogen (< 1,0 g/L) hin.1 Der Nutzen viskoelastischer Tests wird derzeit für COVID-19-assoziierte Koagulopathie/DIC untersucht, sollte aber nicht routinemäßig für das Patientenmanagement eingesetzt werden.

Lupus-Antikoagulanzien (LA) wurden bei einigen Patienten mit COVID-19 als Grund für eine aPTT-Verlängerung angegeben. Im Allgemeinen werden LA nicht mit Blutungen in Verbindung gebracht, es sei denn, sie maskieren eine zugrundeliegende Blutungstendenz oder haben eine damit verbundene Hypoprothrombinämie (in diesem Fall wird die PT verlängert). Die aPTT-Verlängerung kann die Verwendung eines Anti-Xa-Aktivitätstests zur Überwachung von unfraktioniertem Heparin erforderlich machen. Die klinische Bedeutung der LA bei COVID-19 ist nicht bekannt, und begrenzte Hinweise deuten darauf hin, dass es sich um eine vorübergehende Laboranomalie handelt.

Wie ist die Prognose bei einem Patienten mit COVID-19-assoziierter Koagulopathie/DIC?

Patienten mit einer schweren Infektion haben mit größerer Wahrscheinlichkeit eine COVID-19-assoziierte Koagulopathie als Patienten mit einer leichten Infektion, und diejenigen, die an COVID-19 sterben, erfüllen im Vergleich zu den Überlebenden mit größerer Wahrscheinlichkeit die ISTH-Kriterien für DIC. Erhöhte D-Dimer-Werte bei der Aufnahme und deutlich steigende D-Dimer-Werte (3- bis 4-fach) im Laufe der Zeit sind mit einer hohen Sterblichkeit assoziiert, was wahrscheinlich die Gerinnungsaktivierung durch Infektion/Sepsis, Zytokinsturm und drohendes Organversagen widerspiegelt.

Welche Laborparameter sollten bei hospitalisierten Patienten mit COVID-19-assoziierter Koagulopathie/DIC überwacht werden?

Wir empfehlen die Überwachung von Thrombozytenzahl, PT und/oder aPTT, D-Dimer und Fibrinogen. Eine Verschlechterung dieser Parameter, insbesondere des D-Dimers, deutet auf eine fortschreitende Schwere der COVID-19-Infektion hin und lässt darauf schließen, dass eine aggressivere Intensivbehandlung erforderlich sein könnte; in dieser Situation könnten experimentelle Therapien für die COVID-19-Infektion in Betracht gezogen werden. Eine Verbesserung dieser Parameter zusammen mit einem stabilen oder sich bessernden klinischen Zustand gibt die Zuversicht, dass ein Zurückfahren der aggressiven Behandlung angemessen sein kann.

Wie sollte ein erhöhtes D-Dimer bei einem Patienten mit COVID-19 interpretiert werden?

Da D-Dimer ein Produkt von quervernetztem Fibrin ist, ist es ein empfindlicher Biomarker zum Ausschluss von venösen Thromboembolien. Während jedoch ein normaler D-Dimer-Wert bei Patienten mit geringer klinischer Wahrscheinlichkeit eine VTE ausschließt, bedeutet ein erhöhter D-Dimer-Wert nicht unbedingt, dass ein Patient eine VTE hat. Darüber hinaus sollte ein erhöhter D-Dimer-Wert bei einem Patienten mit COVID-19 nicht als alleiniges Kriterium für eine Krankenhauseinweisung oder die Anordnung einer Bildgebung für eine TVT/PE verwendet werden, es sei denn, es liegen weitere Anzeichen oder Symptome einer VTE vor. Der Verdacht auf eine VTE kann sich ergeben, wenn sich die D-Dimer-Werte von normal zu abnormal verändern, ein rascher Anstieg der D-Dimer-Werte bei der seriellen Überwachung festgestellt wird und/oder klinische Anzeichen oder Symptome auftreten. In diesen Fällen sollten bildgebende Untersuchungen durchgeführt werden, um eine PE oder TVT zu diagnostizieren.

Welche Behandlung oder Intervention sollten wir bei jemandem mit COVID-19-assoziierter Koagulopathie/DIC durchführen?

Wie bei allen Koagulopathien ist die Behandlung der zugrundeliegenden Erkrankung von größter Bedeutung. Die bisherigen Erfahrungen zeigen, dass eine COVID-19-Infektion trotz abnormaler Gerinnungsparameter nur selten zu Blutungen führt. Die unterstützende Behandlung einschließlich der Transfusion von Blutprodukten sollte individuell angepasst werden. Eine Blutkomponententherapie sollte nicht allein auf der Grundlage von Laborergebnissen eingeleitet werden, sondern denjenigen vorbehalten bleiben, die bluten, einen invasiven Eingriff benötigen oder bei denen anderweitig ein hohes Risiko für Blutungskomplikationen besteht. Es gelten die herkömmlichen Risikofaktoren für Blutungen. Es gibt keine Daten, die einen bestimmten „sicheren“ Grenzwert für hämatologische Parameter stützen, und die nachstehenden Schwellenwerte dienen lediglich als Orientierungshilfe.

Bei Patienten, die nicht bluten, gibt es keine Hinweise darauf, dass die Korrektur von Laborparametern mit Blutprodukten die Ergebnisse verbessert. Die Ersetzung könnte eine disseminierte Thrombose verschlimmern und die knappen Blutprodukte weiter verbrauchen. Bei einem Patienten mit klinisch relevanten Blutungen sollten Thrombozyten (eine Erwachsenendosis) transfundiert werden, wenn die Thrombozytenzahl unter 50 x 109/L liegt, Plasma (4 Einheiten) verabreicht werden, wenn der INR-Wert über 1,8 liegt, und Fibrinogenkonzentrat (4 Gramm) oder Kryopräzipitat (10 Einheiten) bestellt werden, wenn der Fibrinogenwert unter 1,5 g/L liegt. Bei Patienten mit schwerer Koagulopathie und Blutungen ist 4F-PCC (z. B. 25 Einheiten/kg) anstelle von Plasma in Betracht zu ziehen, da der Volumenstatus ein wesentlicher Faktor für die Beeinträchtigung der Atmung zu sein scheint. Die hämostatische Wirksamkeit von Tranexamsäure (TXA) ist in dieser Situation nicht bekannt.

Sollte man jemandem mit COVID-19-assoziierter Koagulopathie/DIC eine therapeutische Antikoagulation geben? Was ist mit denjenigen, die bereits aufgrund von Vorhofflimmern oder einer anderen Indikation eine Antikoagulation erhalten?

Zur Beantwortung dieser Frage wurde eine große NIH-Multiplattform-Studie mit adaptivem Design eingerichtet, die drei globale Studien/Netzwerke (REMAP-CAP, ATTACC und ACTIV-4A) umfasst. ACTIV-4A Inpatient und ATTACC nahmen Patienten innerhalb der ersten 72 Stunden nach der Einlieferung in ein Krankenhaus auf, während REMAP-CAP einen Grenzwert von 48 Stunden für Patienten, die bei der Einlieferung organische Unterstützung benötigen, und von bis zu 14 Tagen für Patienten mit mäßiger Erkrankung ansetzte. Die Patienten wurden adaptiv randomisiert und erhielten unterschiedlich intensive Antikoagulations- und/oder Thrombozytenaggregationshemmer. Der primäre Endpunkt war ein Kompositum aus 21 Tagen „organunterstützungsfreier“ Tage, definiert als Anzahl der Krankenhaustage, an denen kein nasaler Hochstromsauerstoff, keine invasive oder nichtinvasive mechanische Beatmung, keine Vasopressor-Therapie oder ECMO-Unterstützung erforderlich war, und der In-Hospital-Mortalität. Thrombose, Blutungen und Gesamtmortalität waren sekundäre Endpunkte. Patienten, die aus anderen Gründen (z. B. mechanische Herzklappen) eine therapeutische Antikoagulation benötigten, wurden ausgeschlossen.

Für Patienten, die zum Zeitpunkt der Aufnahme eine Behandlung auf der Intensivstation benötigten (schwerer Zustand): Ab dem 21. Dezember 2020 wurde die Aufnahme von Patienten, die eine Versorgung auf der Intensivstation benötigen, pausiert, da eine vorläufige gepoolte Analyse zeigte, dass die Volldosis-Antikoagulation im Vergleich zur prophylaktischen Dosis-Antikoagulation in der üblichen Versorgung in dieser speziellen Untergruppe nicht zur Verringerung des Bedarfs an Organunterstützung und der Sterblichkeit beiträgt (OR 0,76; 0,60 – 0,97). Die Pflegestufe der Intensivstation wurde definiert als Bedarf an nasalem Sauerstoff mit hohem Durchfluss, invasiver oder nichtinvasiver mechanischer Beatmung, Vasopressor-Therapie oder ECMO-Unterstützung. Eine von Experten begutachtete Veröffentlichung steht noch aus (siehe vorläufige Daten in der Tabelle). In Anbetracht der Sicherheitsbedenken (numerisch höhere Sterblichkeit und Blutungen; die Wahrscheinlichkeit, dass die therapeutische Dosis schädlich ist, liegt bei 98,5 %) raten wir jedoch davon ab, bei dieser speziellen Untergruppe von COVID-19-Patienten, die keine anderen Indikationen für eine therapeutische Antikoagulation haben, außerhalb einer klinischen Studie empirisch Heparin oder LMWH in voller Dosis zu verwenden.

Für hospitalisierte Patienten, die zum Zeitpunkt der Aufnahme keine Betreuung auf der Intensivstation benötigen (gemäßigter Zustand): Am 22. Januar 2021 gaben die NIH bekannt, dass die Volldosis-Antikoagulation der üblichen prophylaktischen Dosis-Antikoagulation überlegen ist (proportionale OR 1,5; 1,1 – 2,2), wenn es darum geht, den Bedarf an Organunterstützung und die Sterblichkeit bei mäßig kranken hospitalisierten COVID-19-Patienten zu verringern. Mäßig kranke Patienten wurden als Patienten definiert, die zum Zeitpunkt der Aufnahme in die Studie eine Krankenhauseinweisung benötigten, aber nicht auf der Intensivstation behandelt werden mussten (siehe oben). Vorläufige, nicht begutachtete Daten zu Thrombose- und Blutungsergebnissen wurden veröffentlicht (siehe Tabelle). Solange keine begutachteten Daten vorliegen, empfehlen wir daher, bei der Behandlung einzelner Patienten das klinische Urteil unter sorgfältiger Berücksichtigung des Blutungsrisikos und der in diesen Studien verwendeten Zulassungskriterien anzuwenden.

Tabelle: Vorveröffentlichung, vorläufig, nichtPeer-Review-Daten aus der Multiplattform-Studie

	Moderate State		Severe State
	Therapeutic	Usual Care	Therapeutisch	Usual Care
Bedarf an Organunterstützung*	~16%	~23%	N/A	N/A
Mortalität	40/699 (5.7%)	54/699 (7,7%)	160/453 (35,3%)	144/442 (32,6%)
Thrombotische Ereignisse ƚ	16/853 (1.9%)	24/742 (3.2%)	31/460 (6.7%)	53/448 (11.8%)
ISTH Schwere Blutungen	14/853 (1,6%)	7/742 (0,9%)	17/460 (3,7%)	8/448 (1.8%)

*eine Post-hoc-Analyse, ƚ schließt TVT, PE, MI, ischämischen Schlaganfall, andere thrombotische Ereignisse ein

Die Planung für die weitere Rekrutierung in diesen Multiplattform-Studien ist in Arbeit, während andere Studien mit der Bewertung anderer Dosierungsschemata und Interventionen, wie Antikoagulation in mittlerer Dosierung oder Thrombozytenaggregationshemmer, fortfahren. Wir ermutigen zur Teilnahme an laufenden klinischen Studien und epidemiologischen Untersuchungen und werden diese FAQ aktualisieren, sobald mehr Daten zur Verfügung stehen.
Was sind vernünftige Grenzwerte für die Thrombozytenzahl oder andere Gerinnungsparameter, um eine Unterbrechung der Antikoagulation bei Patienten mit COVID-19 in Betracht zu ziehen?
Bei Patienten, die bereits eine Antikoagulation wegen VTE oder Vorhofflimmern erhalten, sollte die therapeutische Dosis beibehalten werden, muss aber möglicherweise unterbrochen werden, wenn die Thrombozytenzahl weniger als 30-50 x 109/L oder das Fibrinogen weniger als 1,0 g/L beträgt. Eine individuelle Beurteilung des Patienten ist erforderlich, um das Thrombose- und Blutungsrisiko abzuwägen.
Eine Thromboseprophylaxe mit LMWH wird für alle hospitalisierten COVID-19-Patienten empfohlen, wenn trotz abnormaler Gerinnungstests keine Blutungen auftreten, und sollte nur dann fortgesetzt werden, wenn die Thrombozytenzahl weniger als 20-30 x 109/L oder das Fibrinogen weniger als 0,5 g/L beträgt. Ein abnormaler PT oder aPTT ist keine Kontraindikation für eine pharmakologische Thromboseprophylaxe. Eine mechanische Thromboseprophylaxe sollte eingesetzt werden, wenn eine pharmakologische Thromboseprophylaxe kontraindiziert ist. Die Auswirkung der Dosisintensität der pharmakologischen Thromboseprophylaxe auf die Patientenergebnisse wird derzeit in zahlreichen prospektiven Studien untersucht.

Für zusätzliche Informationen siehe:

• NIH ACTIV Trial of blood thinners pauses enrollment of critically ill COVID-19 patients
• Moores et al Prevention, diagnosis and treatment of venous thromboembolism in patients with COVID-19: CHEST-Leitlinie und Bericht des Expertengremiums
  https://doi.org/10.1016/j.chest.2020.05.559
• Thromboembolie und Antikoagulanzientherapie während der COVID-19-Pandemie: Vorläufige klinische Leitlinien des Antikoagulationsforums
• COVID-Empfehlungen der Internationalen Gesellschaft für Thrombose und Hämostase
• Antithrombotische Therapie bei Patienten mit COVID-19

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