Coulier lernte seinen zukünftigen Full House-Kollegen Bob Saget in der Comedy-Szene von Los Angeles kennen. Die beiden wurden gute Freunde und Coulier lebte in den frühen 1980er Jahren kurzzeitig bei Saget und seiner damaligen Frau Sherri auf deren Couch, als er um den Start seiner Karriere kämpfte.
Er wurde ursprünglich als Darsteller für Saturday Night Live für die Saison 1986 gecastet. Doch kurz vor Beginn der Staffel wurden Änderungen an der Besetzung vorgenommen und er wurde aus der Show genommen. Es hieß, dass viele der Produzenten der Meinung waren, dass er dem Humorstil von Dana Carvey, der ebenfalls 1986 in die Show kam, zu sehr ähnelte, und dass dies der Grund für die Änderung war.
Coulier hat umfangreiche Stimmarbeit für Shows wie Scooby und Scrappy-Doo, The Real Ghostbusters, Slimer! und die echten Geisterjäger (er übernahm die Rolle des Peter Venkman, nachdem Lorenzo Music die Rolle verlassen hatte), Extreme Ghostbusters, Muppet Babies, nachdem Howie Mandel die Serie verlassen hatte (Baby Animal, Baby Bunsen, Bean Bunny und Onkel Statler und Waldorf sowie eine Janice im Vorschulalter für eine Episode), The Jetsons, Rude Dog and the Dweebs und Detention. Von 1984 bis 1985 war er außerdem Gastgeber einer Comedy-Serie auf Nickelodeon, die als Out of Control bekannt ist.
Coulier ist vor allem für seine Rolle als Joey Gladstone in der ABC-Sitcom Full House bekannt. Er blieb in der Serie von 1987 bis zu deren Absetzung im Jahr 1995. Er war berühmt für seine Stimmen und Nachahmungen. Neben Full House trat Coulier auch in George and Leo und Nick Freno auf: Licensed Teacher. Er war auch Gastgeber von America’s Funniest People (zuerst mit Arleen Sorkin und später mit Tawny Kitaen) und Opportunity Knocks. Außerdem war er Synchronsprecher in Yogi Bear and the Magical Flight of the Spruce Goose (Yogi Bär und der magische Flug der Fichtengans) und hat bei einigen Gelegenheiten die Stimme von Felix the Cat übernommen. Er hat auch ein Soloalbum mit dem Titel Cut It Out herausgebracht, eine selbsternannte Hommage an „Tanktops und kurze Shorts“
Neben seiner Arbeit als Synchronsprecher hat Coulier auch einige Schauspielrollen übernommen, so in den Disney Channel Original Movie’s The Thirteenth Year und The Even Stevens Movie (wo er einen Cameo-Auftritt als Reality-Show-Moderator hatte), sowie in dem Nickelodeon Original Movie Shredderman Rules. Er schrieb und spielte die Hauptrolle in einem noch nicht ausgestrahlten Pilotfilm für FX mit dem Titel Whispers and Balls.
Außerdem gründete er im Jahr 2000 sein eigenes Unternehmen für Kinderunterhaltung, F3 Entertainment. Im Jahr 2003 trat Coulier in der dritten Staffel von The Surreal Life auf. Im Jahr 2006 trat er in der TV-Reality-Show Skating with Celebrities auf FOX auf, wo er mit der Olympiamedaillengewinnerin Nancy Kerrigan gepaart wurde. Sie schieden in Folge vier aus.
Aktuell ist er Mitglied der Tournee-Comedy-Truppe Duck’s Breath Mystery Theater (von der er behauptet, sie sei saubere Comedy, aber „nicht ganz so gruselig“ wie Full House) und Moderator der Serie Animal Kidding. Seine Arbeit bei Robot Chicken ist wahrscheinlich seine bisher „erwachsenste“ Arbeit, in der er unpassende Situationen wie Popeye, der Wimpy wegen einer Schuld verprügelt, zum Besten gibt.
Am 2. Juni 2008 gab Chikara, eine professionelle Wrestling-Promotion mit Sitz in Philadelphia, Pennsylvania, bekannt, dass Coulier vom Chikara-Vorstand zum neuen Commissioner des Unternehmens gewählt wurde, eine Position, die er zwei Jahre lang bis zur nächsten Wahl (die am 25. Mai 2010 stattfand) innehatte. Coulier ist der Nachfolger des ehemaligen Kommissars und Full House-Darstellers Bob Saget.
Im Jahr 2009 gab Coulier die Stimme von Bob McKenzie in der kanadischen Zeichentrickserie Bob & Doug, die auf den SCTV-Figuren Bob und Doug McKenzie basiert. Coulier war die erste Person außer Rick Moranis, die die Figur darstellte, da Moranis (der als ausführender Produzent fungiert) nicht an einer Fortsetzung der Rolle interessiert war. Coulier sagt, er verstehe, dass langjährige Fans der Rolle skeptisch gegenüberstehen, aber er konnte nicht anders, als die Chance zu ergreifen, eine seiner Lieblings-Comicfiguren zu verkörpern. „In die Fußstapfen von Rick Moranis zu treten, ist eine große Aufgabe. Es ist eine so etablierte, großartige Figur, und ich denke, das Einzige, was für mich spricht, ist, dass es irgendwie ähnlich klingt und dass die Hälfte meiner Familie aus Kanada stammt.“ Die Familie seiner Mutter stammt aus Bathurst, New Brunswick.
Coulier trat weiterhin regelmäßig im Fernsehen auf, unter anderem als Moderator von Shows wie America’s Funniest People und America’s Most Talented Kid. Er tourt weiterhin als Stand-up-Comedian durch die USA und Kanada.
Coulier spielte seine Rolle als Joey Gladstone in dem Full-House-Spin-off Fuller House erneut.
