Nach zwei kurzen Skizzenfilmen und zwei kurzen Arthouse-Filmen (der Schwarz-Weiß-Film Stereo und der Farbfilm Crimes of the Future) ging Cronenberg eine Partnerschaft mit Ivan Reitman ein. In den 1970er Jahren finanzierte die kanadische Regierung seine Filme. In dieser Zeit konzentrierte er sich auf seine charakteristischen „Body Horror“-Filme wie Shivers und Rabid, der der Pornodarstellerin Marilyn Chambers eine Arbeit in einem anderen Genre verschaffte, obwohl Cronenbergs erste Wahl für die Rolle die damals wenig bekannte Sissy Spacek gewesen war. Rabid war ein Durchbruch bei den internationalen Verleihern, und seine nächsten beiden Horrorfilme, The Brood und Scanners, erhielten stärkere Unterstützung. Selbst in dieser Phase zeigte Cronenberg jedoch Abwechslung, indem er zwischen The Brood und Rabid Fast Company drehte, ein Projekt, das sein Interesse an Autorennen und Motorradgangs widerspiegelt.
Cronenberg hat William S. Burroughs und Vladimir Nabokov als Einflüsse genannt. Das vielleicht beste Beispiel für einen Film, der die Grenze zwischen seinen Werken über persönliches Chaos und psychologische Verwirrung überschreitet, ist Cronenbergs 1991 entstandene „Adaption“ von Naked Lunch (1959), dem umstrittensten Buch seines literarischen Helden William S. Burroughs. Der Roman galt als „unverfilmbar“, und Cronenberg räumte ein, dass eine direkte Übersetzung in einen Film „400 Millionen Dollar kosten und in jedem Land der Welt verboten werden“ würde. Stattdessen verwischte er – ähnlich wie in seinem früheren Film Videodrome – konsequent die Grenzen zwischen dem, was als Realität erscheint, und dem, was als Halluzinationen erscheint, die durch die Drogenabhängigkeit der Hauptfigur hervorgerufen werden. Einige der „Momente“ des Buches (sowie Ereignisse, die lose auf Burroughs‘ Leben basieren) werden im Film auf diese Weise dargestellt. Cronenberg erklärte, dass er beim Schreiben des Drehbuchs für Naked Lunch (1991) einen Moment der Synergie mit Burroughs‘ Schreibstil spürte. Er empfand die Verbindung zwischen seinem Drehbuchstil und Burroughs‘ Prosastil als so stark, dass er scherzhaft bemerkte, sollte Burroughs sterben, „werde ich einfach sein nächstes Buch schreiben“
Cronenberg hat gesagt, dass seine Filme „aus der Sicht der Krankheit“ gesehen werden sollten, und dass er sich zum Beispiel in Shivers mit den Figuren identifiziert, nachdem sie sich mit den anarchischen Parasiten infiziert haben. Krankheit und Katastrophe sind in Cronenbergs Werk weniger Probleme, die es zu überwinden gilt, als vielmehr Mittel zur persönlichen Verwandlung. Über die Verwandlung seiner Figuren sagte Cronenberg: „Aber aufgrund unserer Notwendigkeit, den Dingen unsere eigene Wahrnehmungsstruktur aufzuerlegen, sehen wir uns selbst als relativ stabil an. Aber wenn ich mir einen Menschen ansehe, sehe ich diesen Strudel aus organischem, chemischem und elektronischem Chaos, Volatilität und Instabilität, Schimmern und die Fähigkeit, sich zu verändern, zu transformieren und umzuwandeln.“ In ähnlicher Weise versuchen in Crash (1996) Menschen, die bei einem Autounfall verletzt wurden, ihre Tortur als „ein befruchtendes und nicht als ein zerstörendes Ereignis“ zu betrachten. Im Jahr 2005 widersprach Cronenberg öffentlich der Wahl des gleichen Namens durch Paul Haggis für dessen mit dem Oscar ausgezeichneten Film Crash (2004) mit der Begründung, dies sei „sehr respektlos“ gegenüber dem „wichtigen und bahnbrechenden“ J.G. Ballard-Roman, auf dem Cronenberg basiert.
Abgesehen von The Dead Zone (1983) und The Fly (1986) hat Cronenberg in der Regel nicht in der Welt der großen Hollywood-Filme gearbeitet, auch wenn er es gelegentlich fast verpasst hat. Einmal wurde er von George Lucas als möglicher Regisseur für Return of the Jedi (1983) in Betracht gezogen, aber übergangen. Cronenberg arbeitete auch fast ein Jahr lang an einer Version von Total Recall (1990), hatte aber „kreative Differenzen“ mit den Produzenten Dino De Laurentiis und Ronald Shusett; eine andere Version des Films wurde schließlich von Paul Verhoeven gedreht. Als Fan von Philip K. Dick, dem Autor von „We Can Remember it For You Wholesale“, der Kurzgeschichte, auf der der Film basierte, erzählte Cronenberg 1992 in der Biografie/Übersicht über sein Werk, Cronenberg on Cronenberg, dass ihn seine Unzufriedenheit mit dem, was er sich für den Film vorgestellt hatte und was er schließlich wurde, so sehr schmerzte, dass er eine Zeit lang eine Migräne bekam, wenn er nur daran dachte, ähnlich wie eine Nadel, die in sein Auge sticht.
In den späten 1990er Jahren war Cronenberg als Regisseur für eine Fortsetzung eines anderen Verhoeven-Films, Basic Instinct (1992), angekündigt, aber auch dieser kam nicht zustande. Sein Thriller A History of Violence (2005) ist einer seiner bisher am höchsten budgetierten und zugänglichsten Filme. Er hat gesagt, dass die Entscheidung, Regie zu führen, dadurch beeinflusst wurde, dass er einen Teil seiner Gage für den Low-Budget-Film Spider (2002) zurückstellen musste, aber es war einer seiner bisher von der Kritik am meisten gefeierten Filme, zusammen mit Eastern Promises (2007), einem Film über den Kampf eines Mannes um die Macht in der russischen Mafia.
Cronenberg hat bei allen seinen Filmen seit The Brood (1979) mit dem Komponisten Howard Shore zusammengearbeitet (siehe Liste der Zusammenarbeit von bekannten Regisseuren und Komponisten), mit Ausnahme von The Dead Zone (1983), der von Michael Kamen vertont wurde. Weitere regelmäßige Mitarbeiter sind der Schauspieler Robert Silverman, die Art-Direktorin Carol Spier (auch seine Schwester), der Ton-Editor Bryan Day, der Film-Editor Ronald Sanders, seine Schwester, die Kostümbildnerin Denise Cronenberg, und, von 1979 bis 1988, der Kameramann Mark Irwin. Im Jahr 2008 führte Cronenberg bei Howard Shores erster Oper The Fly Regie.
Seit Dead Ringers (1988) hat Cronenberg bei jedem seiner Filme mit dem Kameramann Peter Suschitzky zusammengearbeitet (siehe Liste der Zusammenarbeit von Regisseur und Kameramann). Suschitzky war der Kameramann von Das Imperium schlägt zurück (1980), und Cronenberg bemerkte, dass Suschitzkys Arbeit in diesem Film „der einzige dieser Filme war, der wirklich gut aussah“, was ein Motivationsfaktor war, mit ihm bei Dead Ringers zusammenzuarbeiten.
Obwohl Cronenberg mit einer Reihe von Hollywood-Stars zusammengearbeitet hat, bleibt er ein überzeugter kanadischer Filmemacher, wobei fast alle seine Filme (einschließlich der großen Studio-Vehikel The Dead Zone und The Fly) in seiner Heimatprovinz Ontario gedreht wurden. Zu den bemerkenswerten Ausnahmen gehören M. Butterfly (1993), der größtenteils in China gedreht wurde, Spider und Eastern Promises (2007), die beide hauptsächlich in England gedreht wurden, und A Dangerous Method (2011), der in Deutschland und Österreich gedreht wurde. Rabid und Shivers wurden in und um Montreal gedreht. Die meisten seiner Filme wurden zumindest teilweise von Telefilm Canada finanziert, und Cronenberg, der sich vehement für staatlich geförderte Filmprojekte einsetzt, hat gesagt: „Jedes Land braucht angesichts von Hollywood ein nationales Kino“.
Cronenberg hat auch als Schauspieler in Filmen anderer Regisseure mitgewirkt. Die meisten seiner Rollen sind Cameo-Auftritte, wie in den Filmen Into the Night (1985), Blood and Donuts (1995), To Die For (1995) und Jason X (2002) und der Fernsehserie Alias, aber gelegentlich hat er auch Hauptrollen gespielt, wie in Nightbreed (1990) und Last Night (1998). Er hatte keine Hauptrollen in einem seiner eigenen Filme, aber er hatte einen kurzen Auftritt als Gynäkologe in Die Fliege; er kann auch unter den sexbesessenen Horden in Shivers gesehen werden; er kann als unsichtbarer Parkplatzwächter in Crash gehört werden; seine Hände können in eXistenZ (1999) gesehen werden; und er erschien als Ersatz für James Woods in Videodrome für Aufnahmen, in denen Woods‘ Charakter einen Helm trug, der seinen Kopf bedeckte.
Im Jahr 2008 realisierte Cronenberg zwei außerkinematografische Projekte: die Ausstellung Chromosomes beim Rome Film Fest und die Oper The Fly an der LaOpera in Los Angeles und am Theatre Châtelet in Paris. Im Juli 2010 schloss Cronenberg die Produktion von A Dangerous Method (2011) ab, einer Adaption von Christopher Hamptons Theaterstück The Talking Cure mit Keira Knightley, Michael Fassbender und Viggo Mortensen in den Hauptrollen. Der Film wurde vom unabhängigen britischen Produzenten Jeremy Thomas produziert.
Im Jahr 2012 konkurrierte sein Film Cosmopolis bei den Filmfestspielen in Cannes um die Goldene Palme.
In der Oktoberausgabe 2011 der Rue Morgue erklärte Cronenberg, dass er ein Gegenstück zu seinem Remake von Die Fliege aus dem Jahr 1986 geschrieben hat, bei dem er gerne Regie führen würde, wenn er die Chance dazu hätte. Er hat erklärt, dass es sich nicht um eine traditionelle Fortsetzung handelt, sondern eher um eine „Parallelgeschichte“.
Eine Zeit lang sah es so aus, als ob, wie der Produzent von Eastern Promises, Paul Webster, gegenüber Screen International erklärte, eine Fortsetzung in Arbeit sei, die das Hauptteam Cronenberg, Steven Knight und Viggo Mortensen wieder zusammenführen würde. Der Film sollte von Websters neuer Produktionsfirma Shoebox Films in Zusammenarbeit mit Focus Features produziert und Anfang 2013 gedreht werden. 2012 teilte Cronenberg jedoch mit, dass die Fortsetzung von Eastern Promises aufgrund von Unstimmigkeiten mit Focus Features über das Budget nicht zustande gekommen sei.
Die Dreharbeiten zu Cronenbergs nächstem Film, einem Satire-Drama mit dem Titel Maps to the Stars (2014) – mit Julianne Moore, Mia Wasikowska, John Cusack und Robert Pattinson – begannen am 8. Juli 2013 in Toronto, Ontario und Los Angeles. Es war das erste Mal, dass Cronenberg in den Vereinigten Staaten drehte.
Am 26. Juni 2014 wurde Cronenbergs Kurzfilm The Nest auf YouTube veröffentlicht. Der Film wurde für „David Cronenberg – The Exhibition“ im EYE Film Institute in Amsterdam in Auftrag gegeben und war für die Dauer der Ausstellung, bis zum 14. September 2014, auf YouTube verfügbar. Ebenfalls 2014 veröffentlichte Cronenberg seinen ersten Roman Consumed.
In einem Interview im Mai 2016 verriet Viggo Mortensen, dass Cronenberg aufgrund von Schwierigkeiten bei der Finanzierung seiner Filmprojekte einen Rückzug in Erwägung zieht.
