REVIEW ARTICLE
Die Rolle von Ki-67 bei Brustkrebs
A Mannell
Department of Surgery, University of the Witwatersrand, Johannesburg, Südafrika
Korrespondenz
ABSTRACT
Der Proliferationsmarker Ki-67 ist ein menschliches nukleares Antigen und bildet einen integralen Bestandteil der Zellteilung sowohl in normalem als auch in bösartigem Gewebe. Da das Markenzeichen von Krebs eine unkontrollierte und unerbittliche Zellproliferation ist, wird der Ki-67-Proliferationsindex zunehmend zur Beurteilung und Behandlung von Brustkrebs eingesetzt. Der Wert von Ki-67 als prognostischer Indikator, als Leitfaden für die Auswahl der Therapie und als Methode zur Messung des Ansprechens auf eine laufende Behandlung wird in dieser Übersichtsarbeit untersucht.
Das Ki-67-Antigen, ein Nicht-Histon-Protein, wurde erstmals von Gerdes et al.1 beschrieben, als sie monoklonale Maus-Antikörper gegen die Zellkerne einer Zelllinie der Hodgkin-Krankheit züchteten. Diese Arbeit wurde an der Universität Kiel in Deutschland durchgeführt, daher das „Ki“. Die „67“ bezieht sich auf die Klon-Nummer in einer 96-Well-Platte.
Das Ki-67-Antigen kann durch Immunfärbung mit einem monoklonalen Antikörper in allen Phasen der Zellproliferation nachgewiesen werden. In der Ruhephase (GO) ist es nicht vorhanden, während es in der S-, G1- und G2-Phase innerhalb des Zellkerns erscheint. Die Konzentration steigt auf der Oberfläche der Chromosomen an und erreicht sowohl in normalem als auch in bösartigem Gewebe ihren Höhepunkt in der Mitose.2
Der Ki-67-Score oder -Index ist der prozentuale Anteil der positiv gefärbten Zellen an der Gesamtzahl der erfassten bösartigen Zellen. Die Verwendung des ursprünglichen monoklonalen Antikörpers gegen Ki-67 war auf frisches, gefrorenes Gewebe beschränkt, aber durch die Verwendung eines anderen monoklonalen Anti-Human-Antikörpers, N1B-1 (Klon 42), kann Ki-67 in formalinfixierten, in Paraffin eingebetteten Schnitten gemessen werden, die über Jahrzehnte archiviert wurden.3
Ki-67 und Brustkrebsprognose
Der Wert von Ki-67 als prognostischer Index wurde in einer retrospektiven Studie an 3 658 Fällen von invasivem Brustkrebs untersucht, die von 2005-2011 im klinischen Krebsregister Regenburg, Bayern, Deutschland, erfasst wurden.3 Neben dem Rezeptorstatus und den üblicherweise erfassten histopathologischen Merkmalen war der Ki-67-Prozentsatz Teil der Routineuntersuchung für diese Patientinnen. In einer univariaten Analyse ergab sich, dass ein Ki-67-Wert von >25 % zusammen mit ungünstigen klinischen und histopathologischen Parametern eine schlechtere Prognose für die untersuchte Population mit sich brachte. Ein niedriger Ki-67-Wert (<15%) war mit einem krankheitsfreien Fünfjahresüberleben und einem Gesamtüberleben von 87% bzw. 89% verbunden, während Patienten mit einem hohen Ki-67-Wert (>45%) ein krankheitsfreies Überleben und ein Gesamtüberleben von 76% bzw. 83% hatten. Diese Ergebnisse bestätigen die Ergebnisse einer früheren Meta-Analyse von De Azambuja,4 in der in einem univariaten Modell gezeigt wurde, dass ein hoher Ki-67-Anteil sowohl bei knotennegativen als auch bei knotenpositiven und unbehandelten Brustkrebspatientinnen mit einem geringeren Überleben korreliert.
Während aggressive klinische und histopathologische Merkmale (Rezeptornegativität, hochgradiger Krebs, positiver Knotenstatus, junges Alter und lymphatische Invasion) signifikant mit schlechteren Ergebnissen assoziiert sind, zeigte eine multivariate Analyse der Regenburger Daten, dass ein hoher Ki-67-Anteil (> 25%) ein unabhängiger prognostischer Parameter für das krankheitsfreie und das Gesamtüberleben blieb, unabhängig von den klinischen und histopathologischen Merkmalen des Krebses.3
Ki-67 und rassische Unterschiede bei Brustkrebs
In den USA haben schwarze Frauen ein um 40 % höheres Sterberisiko als weiße Frauen mit Brustkrebs, und in Afrika haben nigerianische Frauen mit Brustkrebs eine höhere Sterblichkeitsrate als britische Frauen.5 Viele lokale Faktoren können zu diesen Unterschieden beitragen, z. B. Patienten, die sich in einem fortgeschrittenen Stadium vorstellen, weil die verfügbaren Transportmittel unerschwinglich sind, die Entfernung zur Gesundheitseinrichtung, Verzögerungen bei den Patienten aufgrund eines geringen Niveaus der Gesundheitsaufklärung und ein anfängliches Vertrauen in traditionelle Therapien. Diese Faktoren führen zu Verzögerungen bei der Diagnose und Behandlung von Brustkrebs,6 was sich wiederum negativ auf die Überlebensrate auswirkt. Während die sozioökonomischen Unterschiede in der Gesundheitsversorgung allgemein anerkannt sind, wächst das Bewusstsein für die Unterschiede in der Tumorbiologie zwischen den verschiedenen ethnischen Gruppen.
Eine Studie wurde an jungen afroamerikanischen und weißen Frauen in Atlanta, USA, mit neu diagnostiziertem einseitigem invasivem Brustkrebs im Zeitraum 1996-2000 durchgeführt.7 Neben der Dokumentation des Grades und Stadiums der Krebserkrankung im Rahmen des SEER-Programms (Surveillance, Epidemiology and End Results) des US-amerikanischen National Cancer Institute (NCI) wurde archiviertes Tumorgewebe erneut auf den Grad der Tumornekrose, die Mitoserate, den Rezeptorstatus, proliferative Marker und zellzyklusregulierende Proteine untersucht. Es wurden rassische Unterschiede in den Tumormerkmalen ermittelt und mit den Ergebnisdaten des Georgia Center for Cancer Statistics (Teil des vom NCI finanzierten SEER-Programms) korreliert.
Nach Anpassung an Alter, Grad und Stadium wies Brustkrebs bei afroamerikanischen Frauen mit größerer Wahrscheinlichkeit eine höhere Proliferationsrate und eine abnorme Expression der zellzyklusregulierenden Proteine Cyclin E und D auf als Brustkrebs bei weißen Frauen. Ein aggressiverer Brustkrebs-Phänotyp bei afroamerikanischen Frauen ist der Grund für die schlechten Überlebenschancen in dieser Bevölkerungsgruppe.
Diese Ergebnisse, die auf rassische Unterschiede in der Tumorbiologie hinweisen, werden durch eine spätere Studie aus Nigeria und Nottingham, UK, bestätigt.5 Die klinisch-pathologischen Merkmale und Biomarker, einschließlich Ki-67, wurden bei Brustkrebs von 302 nigerianischen Frauen untersucht. Diese Serie wurde dann mit einer Kohorte britischer Frauen kaukasischer Abstammung nach Stadium und Grad abgeglichen. Alle Patientinnen wurden standardmäßig untersucht und behandelt, d. h. primär operiert und anschließend mit einer rezeptorabhängigen adjuvanten Therapie behandelt. Die Überlebensdaten wurden prospektiv erfasst und das Ergebnis für jeden Fall aufgezeichnet.
Die Ki-67-Werte waren beim Brustkrebs nigerianischer Frauen signifikant höher als bei britischen Frauen, unabhängig von Stadium, Grad und Rezeptorstatus. Die Sterblichkeit war bei den nigerianischen Patientinnen höher. Es ist wahrscheinlich, dass die größere proliferative Fraktion, die durch hohe Ki-67-Werte gekennzeichnet ist, zu den rassischen Unterschieden im Überleben beiträgt.
Ki-67 und die molekulare Subtypisierung von Brustkrebs
Ki-67 wurde als Marker zur Definition der molekularen Subtypen von Brustkrebs verwendet. Cheang et al.8 kombinierten Ki-67 mit einer Reihe von Rezeptoren und fanden heraus, dass ein Ki-67-Wert von 13 % eine Unterscheidung zwischen Luminal-A-Krebs mit guter Prognose und Luminal-B-Krebs mit schlechterer Prognose ermöglicht. Neunhundertdreiundvierzig Patientinnen mit knotennegativem Brustkrebs, die keine systemische Therapie erhielten, wurden anhand dieser vier immunhistochemischen Marker (IHC4), d. h. ER, PR, HER2 und Ki-67, einer Subtypisierung unterzogen und zur Dokumentation des Rückfalls und des krebsspezifischen 10-Jahres-Überlebens beobachtet. Diejenigen mit luminalem B-Krebs mit einem Ki-67-Wert von >14% hatten eine signifikant schlechtere Prognose für Rezidiv und Tod als diejenigen mit luminalen A-Tumoren, bei denen der Ki-67-Wert <14% betrug.
Der Cut-Point in der früheren Studie, der ein hohes Risiko von einem niedrigen Risiko trennte, war ein Ki-67-Wert von 14%. In der Literatur wurden jedoch Cut-Points für diese Unterscheidung verwendet, die von einem Ki-67-Wert von 5 bis 30 % reichten.4 Diese große Variation der Cut-Points bei den Ki-67-Tests hat einen Vergleich der Messungen der Proliferationsaktivität in verschiedenen Brustkrebszentren sehr schwierig gemacht. Hinzu kommt die anhaltende Debatte über die Methoden zur Färbung und Zählung neoplastischer Zellen in Paraffinschnitten. Einige Pathologen haben sich dafür entschieden, angefärbte Zellkerne in „Hot Spots“ und am invasiven Rand des Malignoms zu zählen, während andere die Zellzahlen in einem Feld auswerten, das als repräsentativ für den gesamten Schnitt angesehen wird.9 Die Kontroverse war so groß, dass der Ki-67-Test in den Leitlinien der American Society of Clinical Oncology von 2007 nicht in die Liste der empfohlenen Biomarker für die klinische Praxis aufgenommen wurde.10
In der Folge wurde 2010 eine internationale Arbeitsgruppe zum Thema Ki-67 bei Brustkrebs gegründet, um den Wert von Ki-67 als reproduzierbarer prognostischer Marker zu untersuchen und die methodischen Probleme anzugehen.9 Die Gruppe veröffentlichte Richtlinien für die Messung von Ki-67, in denen die Art der Biopsie, das zu verwendende Fixativ, die Lagerungszeiten sowie die empfohlenen Methoden für die Antigengewinnung aufgeführt sind. Es wurde dargelegt, welcher monoklonale Antikörper am besten als Reagenz für die Immunhistochemie und Färbetechniken zu verwenden ist. Leitlinien zur Standardisierung der Bewertung, Datenanalyse und Interpretation der Ergebnisse wurden ebenfalls von der Arbeitsgruppe veröffentlicht.
Dennoch konnte bisher kein Konsens über einen einzigen Cut-Point oder eine Reihe von Cut-Point-Werten erzielt werden. Dies ist zum Teil darauf zurückzuführen, dass der Ki-67-Wert eine kontinuierliche Verteilung aufweist und die präanalytischen und analytischen Methoden nach wie vor variieren.11 Diese Schwierigkeiten sind der Grund für die anhaltende Debatte über den Wert und die Reproduzierbarkeit des Ki-67-Tests.
Die Mehrheit der Experten, die sich zur behandlungsorientierten Klassifizierung von Untergruppen von Brustkrebs geäußert haben, berichtete jedoch, dass die Ki-67-Werte unter Berücksichtigung der lokalen Laborwerte interpretiert werden sollten.12 Das Gremium nannte das Beispiel eines Labors mit einem mittleren Ki-67-Wert für rezeptorpositiven Krebs von 20 %, so dass Krebserkrankungen mit einem (von diesem Labor gemessenen) Ki-67-Wert von <10 % eindeutig einen niedrigen Proliferationsindex und solche mit einem Ki-67-Wert von >30 % eine hohe Proliferationsrate aufweisen.
Dennoch wurde in der Konsenserklärung der Internationalen Brustkrebskonferenz St. Gallen von 201512 anerkannt, wie wichtig die Messung und der Vergleich der Hormonrezeptorwerte und der Proliferationsaktivität für die Bestimmung der Prognose und als Leitfaden für die adjuvante Chemotherapie sind.
In der Konsenserklärung wurde auch festgestellt, dass „die internationale Zusammenarbeit zu einer Verbesserung der Konkordanz des Ki-67-Scoring geführt hat“, was zur weiteren Verwendung und Standardisierung dieses Markers ermutigt.
Ki-67 und das Fernrezidiv von Brustkrebs
Verbesserte chirurgische Techniken und erweiterte Bestrahlungsfelder haben zusammen mit Fortschritten bei zytotoxischen Medikamenten und gezielten Therapien das krankheitsfreie Überleben erhöht und die Gesamtmortalität bei Brustkrebs verringert. Dennoch ist es nach wie vor nicht möglich, eine Untergruppe von Patientinnen als „geheilt“ vom Krebs zu bezeichnen. Bei nodal-negativem ER-positivem Krebs kommt es nach einer längeren Antiöstrogentherapie mindestens 15 Jahre lang zu einem Rückfall mit einer Rate von 2 % pro Jahr.13 Dies führte zur Suche nach einem Scoring-System, mit dem Patienten mit sehr geringem Rückfallrisiko, die nicht von einer adjuvanten Chemotherapie profitieren würden, von denen mit einem ausreichend hohen Rückfallrisiko unterschieden werden können, um zytotoxische Therapien zu rechtfertigen. Der Genomic Health 21-Gen-Rückfall-Score (RS) (6H1-RS), der als Oncotype DX® im Handel erhältlich ist, ist ein solches Scoring-System, das auf der Grundlage eines Tests von tumorbezogenen Genen entwickelt wurde.14 Der 6H1-RS-Score wurde für knotennegative, ER-positive und HER2-negative Patientinnen berechnet, die an der Arimidex, Tamoxifen, allein oder in Kombination (ATAC)-Studie teilnahmen und keine adjuvante Chemotherapie erhielten.15 Diese Forscher fanden heraus, dass der Oncotype DX® ein genauerer Prädiktor für ein Fernrezidiv war als Alter, Stadium, Grad und ER-Expression. Sechs der krebsrelevanten Gene im Oncotype DX® werden jedoch mit der Proliferation in Verbindung gebracht, und der IHC4-Score erwies sich bei der Vorhersage von Fernerkrankungen in den fünf Jahren nach Abschluss der Behandlung als ebenso gut wie dieser 21-Gene-Score.16
Der offensichtlichste Vorteil des IHC4-Scores besteht darin, dass diese Parameter in den tertiären Referenzkrankenhäusern in Südafrika routinemäßig gemessen werden, in denen die Kosten für eine Immunfärbung, einschließlich Ki-67, im öffentlichen Gesundheitssektor R350 betragen (nach Angaben der Abteilung für Histopathologie, Charlotte Maxeke Johannesburg Academic Hospital, Johannesburg, Südafrika). Der 21-Gene Oncotype DX®-Score kostet R28 780,00 (nach Angaben von Drs. Gritzman and Thatcher Inc Laboratory, Johannesburg, Südafrika) und ist für das ressourcenarme Afrika unerschwinglich und nur in privaten Gesundheitslabors erhältlich.
Gleichzeitig mit diesen Analysen der prädiktiven Faktoren liefen multizentrische Studien zur verlängerten Hormontherapie bei ER-positivem Brustkrebs.18 Diese klinischen Studien haben bestätigt, dass die Fortführung einer Anti-Östrogen-Therapie über 10 Jahre die Sterblichkeitsrate von Brustkrebs im zweiten Jahrzehnt nach der Diagnose signifikant reduziert.
Therapieauswahl
Neben dem Beitrag von Ki-67 zur Prognose wird der Ki-67-Index täglich bei der Therapieauswahl verwendet. Sich teilende Zellen reagieren empfindlicher auf zytotoxische Medikamente, und ein hoher Ki-67-Index wird mit einem guten Ansprechen auf eine neoadjuvante Chemotherapie in Verbindung gebracht.11,19 Umgekehrt sind stark ER-positive Krebsarten mit einem niedrigen Ki-67-Index besser mit einer 4-8-monatigen neoadjuvanten Hormontherapie zu behandeln.12 Die Aussagekraft der Ki-67-Basiswerte für die Vorhersage des Ansprechens auf eine spezifische adjuvante Chemotherapie ist jedoch nicht erwiesen.11,20
Während die Ki-67-Basisfärbung als Richtschnur für die anfängliche Auswahl der Therapie dienen kann, ist die Beurteilung des Ansprechens auf die laufende Behandlung zu einem wichtigen Thema bei der Behandlung der Patientinnen geworden. In der IMPACT-Studie (Immediate Preoperative Anastrozole, Tamoxifen, or Combined with Tamoxifen) wurde der Ki-67-Wert in einer Kernbiopsie zwei und 12 Wochen nach Behandlungsbeginn gemessen.21 Die Unterdrückung des Ki-67-Wertes durch Anastrozol war in beiden Zeitintervallen stärker als bei Tamoxifen oder der Kombination. Die stärkere Unterdrückung von Ki-67 durch Anastrozol korrelierte mit dem signifikant verbesserten rezidivfreien Überleben der Patientinnen unter Anastrozol bei der 31-monatigen Überprüfung der ATAC-Studie.22
Das Ziel der Studie Perioperative Endocrine Therapy for Individualizing Care (POETIC) ist es, die Hypothese zu testen, dass eine Veränderung von Ki-67 nach zwei Wochen Anti-Östrogen-Behandlung das endgültige Ergebnis der endokrinen Therapie vorhersagen kann.23 Diese Studie läuft noch, da die Rekrutierung von 4 000 Patientinnen mit nicht-metastasiertem ER-positivem Brustkrebs geplant ist.
Es wird ein zuverlässiger Marker zur Beurteilung des Ansprechens auf die laufende Chemotherapie benötigt. In einer kleinen Studie des Karolinska-Universitätskrankenhauses in Stockholm, Schweden, korrelierte eine 20-25%ige Abnahme des Ausgangswertes von Ki-67 nach einem einzigen Zyklus von Cyclophosphamid, Epirubicin und 5-Fluorouracil signifikant mit einer Abnahme des Rezidivrisikos.24 Wenn es einer Chemotherapie nicht gelingt, den proliferativen Anteil eines Krebses zu verringern, ist eine Änderung der Therapie erforderlich.
Bewertung des Restrisikos
Die Chemotherapie führt bei der Mehrheit der Patientinnen mit invasivem Brustkrebs zu einem klinischen Ansprechen, aber nur bei einer Minderheit zu einem vollständigen pathologischen Ansprechen. Es ist wichtig, das Profil des Resttumors in den chirurgischen Exzisionspräparaten zu erstellen, um eine Orientierung für die adjuvante Therapie zu erhalten. Eine Studie zu Ki-67 vor und nach NAC wurde bei 283 Patientinnen mit ER-negativem, invasivem, nicht metastasiertem Brustkrebs durchgeführt, die kein pathologisches Ansprechen zeigten. Patientinnen mit einem hohen Ausgangswert von Ki-67 sprachen besser auf NAC an, aber diejenigen mit einem hohen Ki-67-Wert im chirurgischen Exzisionspräparat hatten ein signifikant schlechteres rezidivfreies Überleben.25 Ein hoher Ki-67-Wert im verbleibenden Krebs ist eine Indikation für eine weitere, nicht krebsresistente Behandlung.
Schlussfolgerung
Der Ki-67-Wert ist ein menschliches Kernantigen, das eng mit dem Zellzyklus und der Mitose verbunden ist, so dass der Ki-67-Prozentsatz den proliferativen Anteil eines Krebses darstellt. Ki-67 ist ein langlebiges Antigen, das leicht und kostengünstig aus in Paraffin eingebetteten Schnitten von Tumorgewebe gewonnen werden kann. Zahlreiche Studien haben seinen Wert als prognostischer Marker für Brustkrebs bestätigt.
Der Ki-67-Wert wird in der täglichen Praxis zur Auswahl der Therapie verwendet und bietet die Möglichkeit, das Ansprechen auf eine laufende Behandlung zu messen. Die meisten Brustkrebspatientinnen haben nach einer NAK kein vollständiges pathologisches Ansprechen, so dass eine erneute Bestimmung der Rezeptoren und des Ki-67 im chirurgischen Exzisionspräparat bei der Wahl einer nicht kreuzresistenten Zweitlinientherapie hilfreich ist. Ebenso wichtig ist die Messung der Ki-67- und Rezeptorexpression bei lokoregionalen und entfernten Brustkrebsrezidiven, um die Auswahl einer geeigneten systemischen Therapie zu erleichtern.
Da es große Unterschiede in der Methodik, der Bewertung und den Grenzwerten gibt, ist eine Standardisierung und Laborakkreditierung unerlässlich, damit der Ki-67-Wert sein volles klinisches Potenzial entfalten kann, wie dies bei den Hormon- und HER2-Rezeptoren erreicht wurde.26
Erklärung
Ein Teil dieser Übersichtsarbeit wurde auf dem Brustkrebsforum in Durban am 18. August 2015 vorgestellt.
Interessenkonflikt
Die Autorin bestätigt, dass es keinen Interessenkonflikt gab, der sie beim Verfassen dieses Artikels unangemessen beeinflusst haben könnte.
1. Gerdes J, Schwab U, Lemke H, Stein H. Production of a mouse monoclonal antibody reactive with a human nuclear antigen associated with cell proliferation. Int J Cancer. 1983;31(1):13- 20.
2. Jonat W, Arnold N. Is the Ki-67 labelling index ready for clinical use. Ann Oncol. 2011;22(3):500-502.
3. Inwald EC, Klinkhammer-Schalke M, Hofstadler F, et al. Ki67 is a prognostic parameter in breast cancer patients: results of a large population-based cohort of a cancer registry. Breast Cancer Res Treat. 2013;139(2):539-552 .
4. De Azambuja E, Cardoso F, de Castro G, et al. Ki67 als prognostischer Marker bei Brustkrebs im Frühstadium: eine Meta-Analyse veröffentlichter Studien mit 12155 Patienten. Br J Cancer. 2007;96(10):1504-1513.
5. Agboola AO, Banjo AA, Annunobi CC, et al. Cell proliferation (Ki67) expression is associated with poorer prognosis in Nigerian compared to British breast cancer women. ISRN Oncol. 2013;675051.
6. Iqbal J, Ginsburg O, Rochon PA, et al. Differences in breast cancer stage at diagnosis and cancer specific survival by race and ethnicity in the United States. JAMA. 2015;313(2):165-173.
7. Porter PL, Lund MJ, Ming GL, et al. Racial differences in the expression of cell cycle-regulatory proteins in breast carcinoma. Cancer. 2004;100(12):2533-2542.
8. Cheang MCU, Chia SK, Voduc D, et al. Ki67-Index, HER2-Status und Prognose von Patienten mit luminalem B-Brustkrebs. J Natl Cancer Inst. 2009;101(10):736-750.
9. Harris L, Fritsche H, Mennel R, et al. The American Society of Clinical Oncology 2007 update of recommendations for the use of tumour markers in breast cancer. J Clin Oncol. 2007;25(33):5287-5312.
10. Dowsett M, Torsten NO, A’Hern R, et al. Assessment of Ki67 in breast cancer: recommendations from the international Ki67 in breast cancer working group. J Natl Cancer Inst. 2011;103(22):1656-1664.
11. Yerushalmi R, Woods R, Ravdin PM, et al. Ki67 in breast cancer: prognostic and predictive potential. Lancet Oncol. 2010;11(2):174-183.
12. Coates AS, Winer EP, Goldhirsch A, et al. Tailoring therapies – improving management of early breast cancer: St Gallen International Expert Consensus on the primary therapy of early breast cancer 2015. Ann Oncol. 2015;26(8):1533-1546.
13. Sestak I, Dowsett M, Zabaglo L, et al. Factors predicting late recurrence for estrogen receptor-positive breast cancer. J Natl Cancer Inst. 2013;105(19):1504-1511.
14. Paik S, Shak S, Tang G, et al. A multi gene assay to predict recurrence of tamoxifen-treated node-negative breast cancer. N Engl J Med. 2004;351(27):2817-2826.
15. Dowsett M, Cuzick J, Wale C, et al. Vorhersage des Risikos eines Fernrezidivs anhand des 21-Gen-Rezidiv-Scores bei knotennegativen und knotenpositiven postmenopausalen Patientinnen, die mit Anastrozol oder Tamoxifen behandelt wurden: eine trans-ATAC-Studie. J Clin Oncol. 2010;28(11):1829-1834.
16. Cuzack J, Dowsett M, Pineda S, et al. Prognostischer Wert eines kombinierten immunhistochemischen Scores für Östrogenrezeptor, Progesteronrezeptor, Ki-67 und humanen epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptor 2 und Vergleich mit dem Genomic Health Recurrence Score bei Brustkrebs im Frühstadium. J Clin Oncol. 2011;29(32):4273-4278.
17. Goss PE, Ingle JN, Martino S, et al. Randomized trial of letrozole following tamoxifen as extended adjuvant therapy in receptor-positive breast cancer: updated findings from NCIC CTG MA.17. J Natl Cancer Inst. 2005;97(17):1262-1271.
18. Davies C, Pan H, Godwin J, et al. Long-term effects of continuing adjuvant tamoxifen to 10 years versus stopping at 5 years after diagnosis of oestrogen receptor-positive breast cancer: ATLAS, eine randomisierte Studie. Lancet. 2013;281(9869):805-816.
19. Fasching PA, Keusinger K, Haeberle L, et al. Ki67, Chemotherapieansprechen und Prognose bei Brustkrebspatientinnen mit neoadjuvanter Therapie. BMC Cancer. 2011;11:486.
20. Sheri A, Dowsett M. Developments in Ki67 and other biomarkers for treatment decision making in breast cancer. Ann Oncol. 2012;23 Suppl 10:x219-x227.
21. Dowsett M, Smith IE, Ebbs SR, et al. Prognostischer Wert der Ki67-Expression nach kurzfristiger präoperativer endokriner Therapie bei primärem Brustkrebs. J Natl Cancer Inst. 2007;99(2):167-1170
22. Cuzick J, Sestak I, Baum M, et al. Effect of anastrozole and tamoxifen as adjuvant treatment for early-stage breast cancer. 10-Jahres-Analyse der ANAC-Studie. Lancet Oncol. 2010;11(12):1135-1141.
23. Dowsett M, Smith I, Robertson J, et al. Endokrine Therapie, neue Biologicals und neue Studiendesigns für präoperative Studien bei Brustkrebs. J Natl Cancer Inst Monogr. 2011;2011(43):120-123.
24. Billgren A-M, Rutqvist LE, Tani E, et al. Proliferating fraction during meoadjuvant chemotherapy of breast cancer in relation to objective local response and relapse-free survival. Acta Oncol. 1999;38(5):597-601.
25. Jones RL, Salter J, A’Hern R, et al. The prognostic significance of Ki67 before and after neoadjuvant chemotherapy in breast cancer. Breast Cancer Res Treat. 2009;116(1):53-68.
26. Hammond ME, Hayes DF, Wolff AC, et al. American Society of Clinical Oncology/College of American Pathologists guideline. Empfehlungen für die immunhistochemische Untersuchung von Östrogen- und Progesteronrezeptoren bei Brustkrebs. J Oncol Pract. 2010;6(4):195-197.
