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Nächstes Jahr jährt sich zum hundertsten Mal die Entdeckung des Insulins durch den kanadischen Chirurgen Frederick Banting und den Medizinstudenten Charles Best, der 1921 das Sekret aus den Inselzellen isolierte. Seitdem hat sich das Insulin zur Behandlung von Diabetes mehrfach weiterentwickelt, von den ersten Formulierungen aus Rind- und Schweinefleisch über die Einführung des ersten synthetischen „Humaninsulins“ im Jahr 1978 bis hin zu den Mitte der 90er Jahre eingeführten schnell- und langwirksamen Humaninsulinanaloga.
Heute gibt es sechs Haupttypen von Insulin, die von den drei Insulinherstellern, die den US-Markt beliefern, produziert werden und die sich in Wirkungsbeginn, Wirkungsspitze und Wirkungsdauer unterscheiden: schnell wirkendes, kurz wirkendes oder „normales“ Insulin, intermediär wirkendes, lang wirkendes, ultralang wirkendes und „vorgemischtes“ Insulin, eine Kombination aus intermediären und kurz wirkenden Formulierungen. Ein schnell wirkendes Insulin Aspart Injektion (Fiasp, Novo Nordisk), das als einziges Mahlzeiteninsulin ohne Dosierungsempfehlung vor den Mahlzeiten beschrieben wird, wurde im Januar für Kinder mit Diabetes ab einem Alter von 2 Jahren zugelassen.
„Wir sehen schnellere Insuline, die unsere Insulinproduktion besser nachahmen, so dass es einfacher ist, den Blutzuckerspiegel mit Formulierungen zu kontrollieren, die länger halten und keine Spitzen aufweisen“, sagte Diana Isaacs, PharmD, BCPS, BC-ADM, CDCES, Fachärztin für klinische Pharmazie und Koordinatorin des Programms zur kontinuierlichen Blutzuckermessung in der Abteilung für Endokrinologie, Diabetes und Stoffwechsel am Cleveland Clinic Diabetes Center, gegenüber Endocrine Today. „Darüber hinaus hat sich die Diabetes-Technologie dramatisch verbessert. Mit besseren Pumpen, genaueren CGMs und intelligenten Pens, die die Insulindosierung aufzeichnen, haben wir selbst in den letzten 10 Jahren einen weiten Weg zurückgelegt.“
Noch immer ahmt kein derzeit verfügbares Insulin die körpereigene Produktion des Hormons perfekt nach, und die Forscher suchen weiterhin nach besseren Formulierungen, die keine subkutane Injektion erfordern.
„Wenn man Insulin subkutan verabreicht, beginnen selbst die schnellsten Formulierungen erst nach 10 bis 15 Minuten anzusteigen und erreichen ihren Höhepunkt erst nach etwa einer Stunde, fallen dann ab und sind nach etwa 2 bis 4 Stunden verschwunden“, sagte David M. Nathan, MD, Direktor des Massachusetts General Hospital Diabetes Center und Professor für Medizin an der Harvard Medical School, gegenüber Endocrine Today. „Die Einschränkung bei all diesen Medikamenten ist, dass wir sie immer noch subkutan injizieren. Das ist die Hauptursache für die Verzögerung der Wirkung. Sie müssen aus dem Fettgewebe in das Blutgefäßsystem aufgenommen werden.
Einige bahnbrechende Fortschritte bei der Verabreichung von nicht injizierbarem Insulin könnten Menschen mit Diabetes neue Möglichkeiten bieten, ihre Krankheit zu bewältigen und den Blutzuckerspiegel besser zu kontrollieren. Neue Forschungsergebnisse aus einer Phase-2b-Studie deuten darauf hin, dass eine orale Insulinformulierung näher an der Realität ist als je zuvor, und ein münzgroßes „intelligentes“ Insulinpflaster hat sich in jüngsten Tierversuchen als vielversprechend erwiesen.
Ein neuartiges, superlang wirkendes Basalinsulin, das als einmal wöchentliche Injektion verabreicht wird, befindet sich ebenfalls in der frühen Entwicklungsphase.
„Jetzt versuchen die Forscher, an den Rändern des Insulins zu feilen, denn was soll man sonst tun?“ George Grunberger, MD, FACP, FACE, Vorsitzender des Grunberger Diabetes Institute in Bloomfield Hills, Michigan, erklärte gegenüber Endocrine Today. „Wenn man ein Präparat wie Insulin degludec hat, das nachweislich bis zu 42 Stunden hält, wie kann man es dann noch verbessern? Die Frage, die ich mir stelle, lautet: Müssen wir immer noch spritzen, um Diabetes zu behandeln? Meine Antwort lautet: nicht unbedingt. Was die Zukunft der Insulinverabreichung angeht, so wissen wir es einfach noch nicht. Wir wissen nicht, was auf den Markt kommen wird.“
Versprechen von Insulinpillen
Die orale Verabreichung ist die einfachste und am wenigsten invasive Art, viele Arzneimittel zu verabreichen, aber viele Wirkstoffe, einschließlich Insulin, überstehen die Passage durch den Magen oder den Magen-Darm-Trakt nicht, so Grunberger.
„Mutter Natur will nicht, dass der Magen-Darm-Trakt große Moleküle aufnimmt“, so Grunberger. „Es gibt viele Dinge da draußen, die als Barrieren für die orale Injektion von Peptiden und Proteinen dienen. Diese Hindernisse sind eingebaut, um uns zu schützen … um sicherzustellen, dass nichts durchkommt, was nicht in den Magen-Darm-Trakt gehört. Jahrzehntelang hat man versucht, andere Wege zu finden, um damit umzugehen, und es gibt einige faszinierende Ansätze, die versuchen, diese Barrieren zu beseitigen oder zu verringern.“
Eine mögliche Lösung wurde durch die Fähigkeit der Leopardenschildkröte inspiriert, sich passiv umzuorientieren. Von den NIH finanzierte Forscher entwickelten einen einnehmbaren, selbstausrichtenden, millimetergroßen Applikator (SOMA), der sich selbständig positioniert, um mit dem Magen-Darm-Gewebe in Kontakt zu treten und Insulin zu injizieren, so Grunberger. In einem Artikel, der im Februar 2019 in Science veröffentlicht wurde, schreiben die Forscher, dass die orale Kapsel Milliposts aus pharmazeutischen Wirkstoffen direkt durch die Magenschleimhaut einbringt und eine Perforation vermeidet. In-vivo-Studien, die an Ratten und Schweinen durchgeführt wurden, unterstützen die Sicherheit des Applikators und zeigten unter Verwendung von Insulin als Modellarzneimittel, dass das SOMA-Gerät Plasmaspiegel des pharmazeutischen Wirkstoffs liefert, die mit denen vergleichbar sind, die bei subkutaner Millipost-Verabreichung erreicht werden, schreiben die Forscher.
„Sie haben diese Kapsel, und im Inneren befindet sich eine federbelastete Nadel, und darauf ist komprimiertes, gefriergetrocknetes Insulin“, sagte Grunberger. „Wenn man sie schluckt, landet sie in der richtigen Richtung und die Nadel landet auf der Magenschleimhaut, und dann wird das Insulin in den Körper injiziert und die äußere Hülle löst sich auf. Wir werden sehen, wo dieses Gerät landet.“
Eine orale Insulinkapsel wird derzeit von Oramed Pharmaceuticals entwickelt. Im Februar meldete das Unternehmen die Sicherheits- und Wirksamkeitsergebnisse der letzten Kohorte seiner Phase-2b-Studie. Sie zeigen, dass der führende orale Insulin-Kandidat ORMD-0801 seinen primären Endpunkt erreicht hat und dass Teilnehmer mit Typ-2-Diabetes, die einmal täglich und zweimal täglich 8 mg erhielten, eine statistisch signifikante Senkung des HbA1c-Wertes gegenüber dem Ausgangswert erzielten. Bei der Bekanntgabe der Ergebnisse wies das Unternehmen darauf hin, dass keine schwerwiegenden arzneimittelbedingten unerwünschten Ereignisse und keine Hypoglykämie auftraten.
Die Daten von Oramed ebnen den Weg für Gespräche mit der FDA über eine Phase-3-Studie. Das Medikament hat das Potenzial, die erste kommerzielle orale Insulinkapsel für die Behandlung von Diabetes zu werden.
„Es funktioniert, zumindest wenn man die Topline-Ergebnisse betrachtet“, sagte Grunberger. „Sie behaupten, dass die orale Insulinkapsel im Vergleich zu Placebo den HbA1c-Wert um klinisch bedeutsame 0,6 % gesenkt hat. Dies ist einer der Versuche, und wir werden sehen, ob er sich in der Klinik durchsetzt.“
Eine orale Insulintablette wird von Novo Nordisk verfolgt. Das Unternehmen berichtete über die Ergebnisse einer 8-wöchigen randomisierten, doppelblinden und kontrollierten Phase-2-Studie mit oralem Insulin 338 (I338), einem langwirksamen, basalen Insulinanalogon in Tablettenform mit dem Absorptionsverstärker Natriumcaprat. In einer Studie, die im März 2019 in The Lancet Diabetes & Endocrinology veröffentlicht wurde, berichteten die Forscher, dass I338 das glykämische Ansprechen bei 25 insulin-naiven Erwachsenen mit Typ-2-Diabetes sicher verbesserte, ohne dass ein Unterschied zu subkutan verabreichtem Insulin Glargin nachgewiesen werden konnte.
Die weitere Entwicklung wurde eingestellt, weil die Insulindosen von I338 zu hoch waren und die Herstellung der erforderlichen Mengen von I338 als wirtschaftlich nicht rentabel erachtet wurde.
„Ein weiteres Hindernis sind die Kosten“, sagte Isaacs. „Da ein Großteil des Insulins im Magen-Darm-Trakt abgebaut wird, benötigt man höhere Mengen. Für 10 Einheiten braucht man vielleicht 100 Einheiten Insulin in einer oralen Formulierung. Das ist vergleichbar mit dem, was wir bei oralem Semaglutid , dem ersten oralen GLP-1-Rezeptor-Agonisten, gesehen haben. Es handelt sich um eine höhere Dosis, bis zu 14 mg, im Vergleich zu 1 mg in der injizierbaren Version, und es muss auf besondere Weise eingenommen werden, nämlich 30 Minuten vor dem Essen.
Auch andere Aspekte müssen bei oralen Formulierungen beachtet werden, so Susan Cornell, PharmD, CDCES, Redaktionsmitglied von Endocrine Today und stellvertretende Direktorin für praktische Ausbildung und außerordentliche Professorin für pharmazeutische Praxis am Midwestern University Chicago College of Pharmacy.
„Es gibt Firmen, die daran arbeiten, aber jetzt haben Sie diese Pille – eigentlich ein Verabreichungsgerät – in Ihrem Körper“, sagte Cornell gegenüber Endocrine Today. „Die erste Frage wäre, ob sie Schaden anrichten wird. Und wenn der Körper das Gerät ausscheidet, was bedeutet das für die Umwelt? Einige dieser Geräte enthalten Metall. Das gelangt in das Wassersystem. Wir führen hier eine Kampagne über Bisphenol A (BPA) und Wasserflaschen, aber so etwas könnte genauso schlimm oder noch schlimmer sein. Wir müssen auch die Sicherheit im Auge behalten.“
Inhalatives Insulin
Ein inhalatives, schnell wirkendes Mahlzeiteninsulin (Afrezza, MannKind), das 2015 von der FDA zur Verbesserung der glykämischen Reaktion bei Menschen mit Typ-1- und Typ-2-Diabetes zugelassen wurde, ist für seine Fähigkeit bekannt, die postprandiale Hyperglykämie anzugehen, so Grunberger. Das Medikament, das 12 bis 15 Minuten nach der Inhalation zu wirken beginnt, wurde fast ein Jahrzehnt, nachdem das erste von der FDA zugelassene pulverförmige native Humaninsulin (Exubera, Pfizer) 2007 aufgrund geringer Verkaufszahlen vom Markt genommen wurde, zugelassen.
„MannKind verwendet seine Technosphere-Technologie, um Insulin direkt in die Lunge zu verabreichen“, sagte Grunberger. „Die Idee dahinter ist ein patientenfreundlicheres Gerät. Wenn man Insulin in die Lunge bringt, befindet sich eine einzellige Schicht zwischen dem Luftsack und dem Kreislauf, so dass es sehr schnell wirkt. Es kann die Angst vor einer postprandialen Hyperglykämie verringern.“
Inhaliertes Insulin hat jedoch einige der gleichen Einschränkungen wie eine orale Formulierung, so Irl B. Hirsch, MD, Professorin für Medizin an der University of Washington School of Medicine in Seattle.
„Es gibt so viele Schwierigkeiten, genügend Insulin hineinzubekommen“, sagte Hirsch gegenüber Endocrine Today. „Selbst dann, wenn man etwas hat, baut man Fabriken für die Menge an Insulin, die man braucht, weil man eine sehr große Menge braucht. Selbst wenn wir jetzt Afrezza verwenden, brauchen wir eine Menge Insulinpulver, um ein wenig Insulin in das System zu bekommen.“
Oral-lyn, ein bukkales Insulinspray (Generex), befindet sich ebenfalls noch in der Entwicklung. Im Jahr 2015 hat das Center for Molecular Design and Preformulations der University of Toronto die Oral-lyn-Formulierung verbessert, um sie für Menschen mit Diabetes und potenzielle Vermarktungspartner attraktiver zu machen, so Grunberger. Zu den Änderungen gehörten eine Erhöhung der Bioverfügbarkeit des Insulins im Produkt und eine Verringerung der Anzahl der Sprühstöße, die für eine wirksame prandiale Blutzuckerkontrolle erforderlich sind.
Das NuGenerex Diabetes Research Center hat in diesem Jahr die Entwicklung des neu formulierten Oral-lyn-2 für Typ-2-Diabetes und Altsulin für die Behandlung von Typ-1-Diabetes beschleunigt, sagte Grunberger und fügte hinzu, dass die Programme voraussichtlich im ersten Quartal 2020 beginnen werden.
Trotz der Fortschritte sei die Akzeptanz von inhaliertem Insulin gering, sagte Isaacs.
„Inhaliertes Insulin wird wahrscheinlich nicht ausreichend genutzt“, sagte Isaacs. „Wir können sie nicht in Insulinpumpen verwenden, das ist ein Hindernis. Menschen, die rauchen oder Asthma haben, können es nicht verwenden. Auch die Dosierung ist anders, es könnte also damit zu tun haben, dass man sich damit nicht so gut auskennt. Manche Menschen wissen einfach nicht, was es ist, und außerdem muss es häufig dosiert werden. Wir können es zusätzlich zu anderen Insulinen verwenden; es eignet sich hervorragend zur Korrektur eines hohen Blutzuckerspiegels. Es ist nicht für jeden geeignet.“
‚Intelligentes‘ Insulinpflaster
Im Februar gaben Forscher der UCLA, der University of North Carolina School of Medicine und des MIT den erfolgreichen Test eines intelligenten Insulinpflasters bekannt, das eines Tages den Blutzuckerspiegel von Diabetikern überwachen und steuern und die erforderliche Insulindosis abgeben könnte.
In einer Proof-of-Concept-Studie, die im Februar in der Fachzeitschrift Nature Biomedical Engineering veröffentlicht wurde, berichteten Jicheng Yu, ein Doktorand in der gemeinsamen Abteilung für biomedizinische Technik der University of North Carolina in Chapel Hill und der North Carolina State University in Raleigh, und Kollegen berichteten, dass das abnehmbare, transdermale Pflaster mit Mikronadeln, die mit Insulin und einer nicht abbaubaren, auf Glukose reagierenden Polymermatrix beladen sind, den Blutzucker bei Mäusen und Minischweinen mit Insulinmangel reguliert.
„Unter hyperglykämischen Bedingungen bilden Phenylboronsäureeinheiten in der Polymermatrix reversibel Glukose-Boronat-Komplexe, die aufgrund ihrer erhöhten negativen Ladung das Aufquellen der Polymermatrix induzieren und die elektrostatischen Wechselwirkungen zwischen dem negativ geladenen Insulin und den Polymeren schwächen, was die schnelle Freisetzung von Insulin fördert“, schreiben die Forscher.
„Das intelligente Insulinpflaster nutzt die Chemie, um Insulin parallel zu den Schwankungen des Blutzuckerspiegels freizusetzen“, erklärte John Buse, MD, PhD, Direktor des Diabetes Center, Direktor des North Carolina Translational and Clinical Sciences Institute, Executive Associate Dean für klinische Forschung an der University of North Carolina School of Medicine in Chapel Hill und leitender Prüfarzt der Studie, gegenüber Endocrine Today. „Die Ergebnisse in Maus- und Schweinemodellen von Diabetes sind beeindruckend.“
Die Forscher beantragen nun die FDA-Zulassung für die Durchführung klinischer Versuche am Menschen.
„Bei erfolgreicher Übertragung auf den Menschen könnte dies die Belastung durch die Insulinbehandlung drastisch verringern“, sagte Buse. „Dazu muss die Formulierung auf die Anwendung bei Menschen mit Typ-1- und Typ-2-Diabetes abgestimmt werden, und dann müssen Sicherheit und Wirksamkeit nachgewiesen werden. Wir sind optimistisch, dass dies gelingen wird, aber es wird Zeit brauchen.“
Wöchentliche Formulierung
PhaseBio entwickelt PE0139, ein sogenanntes super-lang wirkendes Basalinsulin für Menschen mit Diabetes, das als einmal wöchentliche Injektion verabreicht wird. PE0139 ist ein vollständig ausgereiftes, natives Insulinmolekül (B- und A-Ketten), das genetisch mit einem elastinähnlichen Polypeptid (ELP) Biopolymer verbunden ist. Der Wirkstoff wird mit PhaseBios ELP-basiertem Escherichia coli-Expressionssystem hergestellt, bei dem die Rückfaltung des Medikaments nach Angaben des Unternehmens auf natürliche Weise im Zytosol erfolgt.
„Dies ist im Wesentlichen wie ein Hexamer auf Steroiden, das im Laufe einer Woche langsam freigesetzt wird“, sagte Cornell. „Wir bieten jetzt fest dosierte Kombinationen von Insulin mit GLP-1-Rezeptor-Agonisten an, aber diese sind täglich. Stellen Sie sich vor, dass wir ein einmal wöchentlich verabreichtes Insulin mit einem einmal wöchentlich verabreichten GLP-1-Rezeptor-Agonisten kombinieren können.
Das Unternehmen hat erklärt, dass die einfache Formulierung die Co-Formulierung mit GLP-1-Rezeptor-Agonisten erleichtert, einschließlich PhaseBios eigenem GLP-1, PB1023, und anderen GLP-1-Rezeptor-Agonisten.
„Wenn man von wöchentlichem Insulin hört, gibt es Bedenken bezüglich der Dosierung, da es so lange im Körper verbleibt, also gibt es Bedenken bezüglich der Titrierung“, sagte Isaacs. „Wir haben bei Insulin degludec, das eine lange Halbwertszeit hat, gesehen, dass die Häufigkeit von Hypoglykämien tatsächlich abgenommen hat und die Dosierung flexibler ist, so dass man sich keine Sorgen über verpasste Dosen machen muss. Wöchentliches Insulin könnte eine gute Möglichkeit sein, vor allem wenn man die verbesserte Adhärenz betrachtet, die wir mit wöchentlichen GLP-1-Rezeptor-Agonisten beobachten. Ich bin gespannt darauf.“
Optimierung von Diabetesgeräten
Während neue Insuline die Entwicklungspipeline durchlaufen, ist es die optimierte Technologie – Pumpen, CGMs, hybride Insulinverabreichungssysteme mit geschlossenem Kreislauf – die im Moment die größten Verbesserungen für Diabetiker bieten kann, so Nathan.
„Zum jetzigen Zeitpunkt ist es eine Verfeinerung der Art und Weise, wie wir Insulin verabreichen, die notwendig ist“, sagte Nathan. „Wären schnellere Insuline besser? Ja, aber ich glaube, die Verbesserung wäre nur marginal. Wir müssen die bereits begonnene Arbeit zu Ende führen und uns mehr um die Verabreichung bemühen, damit Typ-1-Diabetes sicherer behandelt werden kann und diese Therapien für alle zugänglicher werden.“
Hirsch stimmte dem zu und merkte an, dass die Fortschritte bei der Insulinverabreichung im geschlossenen Kreislauf die gesamte Diabetestechnologie weiter automatisieren werden.
„Was wir bei Typ-1-Diabetes sehen wollen, ist, dass alles automatisiert wird, auch für Menschen, die sich gegen eine Pumpe entscheiden“, sagte Hirsch. „Der Sensor sagt dem Patienten, wie viel Insulin er nehmen muss, und der Patient muss nicht mehr so genau auf die Kohlenhydrate achten. Wenn man einem intelligenten Pen sagt, dass man eine große Mahlzeit zu sich nehmen wird, weiß der Pen, wie viel Insulin er geben muss. Glaube ich, dass ein ultra-ultra-schnell wirkendes Insulin – schneller als das, was wir jetzt auf dem Markt haben – das noch besser machen wird?
Hirsch sagte, die Ziele für das kommende Jahrzehnt sollten sich auf die Verbesserung der Lebensqualität von Menschen mit Diabetes konzentrieren, während sie gleichzeitig daran arbeiten, die Zugänglichkeit von Insulin und die Kosten zu verbessern.
„Wir müssen kein ‚perfektes‘ Insulin herstellen“, sagte Hirsch. „Wenn wir einen Blutzuckerspiegel anstreben, der dem eines Menschen ohne Diabetes entspricht, werden wir dieses Ziel nie erreichen. Wenn wir hingegen erreichen, dass ein Diabetiker extrem gut eingestellt ist, fast keine Hypoglykämien mehr auftreten, der HbA1c-Wert fast immer unter 7 % liegt, dann sind diese Ziele für die nächsten zehn Jahre viel eher erreichbar.“ – von Regina Schaffer
- Abramson A, et al. Science. 2019;doi:10.1126/science.aau2277.
- Halberg IB, et al. Lancet Diabetes Endocrinol. 2019;doi:10.1016/s2213-8587(18)30372.3.
- Yu J, et al. Nat Biomed Eng. 2020;doi:10.1038/s41551-019-0508-y.
- Weitere Informationen:
- John Buse, MD, PhD, ist zu erreichen an der University of North Carolina School of Medicine, Burnett-Womack 8027, 160 Dental Circle, Chapel Hill, NC 27599-7172; E-Mail: [email protected].
- Susan Cornell, PharmD, CDCES, ist zu erreichen unter 555 W. 31st St., Alumni Hall 355, Downers Grove, IL 60515; E-Mail: [email protected].
- George Grunberger, MD, FACP, FACE, ist zu erreichen im Grunberger Diabetes Institute, 43494 Woodward Ave., #208, Bloomfield Hills, MI 48302; E-Mail: [email protected].
- Irl B. Hirsch, MD, ist zu erreichen im UW Medicine Diabetes Institute, 750 Republican St., Building F, Third Floor, Seattle, WA 98109; E-Mail: [email protected].
- Diana Isaacs, PharmD, BCPS, BC-ADM, CDCES, ist erreichbar unter Cleveland Clinic Diabetes Center, 10685 Carnegie Ave, Cleveland, OH 44195; E-Mail: [email protected]; Twitter @dianamisaacs.
- David M. Nathan, MD, ist erreichbar unter Massachusetts General Hospital Diabetes Center, 50 Stanford St., #340, Boston, MA 02114; E-Mail: [email protected].
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