Folat, Folinsäure & Methyltetrahydrofolat

Folat wurde erstmals in den 1930er Jahren identifiziert, wo es als „neuer hämatopoetischer Faktor“ beschrieben wurde, der in Hefe und Leber vorkommt und die makrozytäre Anämie heilen soll. Weitere Forschungen in den 1940er Jahren führten zur Synthese von Pteroylglutaminsäure aus Spinat, die nach dem lateinischen Wort „folium“ (Blatt) als Folsäure bezeichnet wurde.

Folat ist der allgemeine Begriff für eine Gruppe chemisch ähnlicher Formen des wasserlöslichen Vitamins, das als Vitamin B9 bekannt ist. Folat in der Nahrung ist als Pteroylpolyglutamat bekannt, wobei die reichsten Quellen grünes Blattgemüse, Sprossen, Früchte, Bierhefe, Leber und Niere sind.

Folat ist der allgemeine Begriff, der eine Gruppe chemisch ähnlicher Formen des wasserlöslichen Vitamins B9 bezeichnet.

Folate aus der Nahrung können durch Kochen oder Verarbeitung leicht zerstört werden und haben eine Bioverfügbarkeit, die etwa 40-50% unter der von synthetischer Folsäure liegt.

Folsäure ist die Form, die am häufigsten in Nahrungsergänzungsmitteln und zur Anreicherung von Lebensmitteln verwendet wird. Andere Formen von Folat zur Nahrungsergänzung sind Folinsäure und 5-Methyltetrahydrofolat (5-MTHF), die beide bei bestimmten Personen Vorteile in Bezug auf Bioverfügbarkeit und Wirksamkeit gegenüber Folsäure zu haben scheinen.

Durch seine Rolle als Methyl-Donor ist Folat an einer Reihe von biochemischen Reaktionen beteiligt, darunter die Synthese von Neurotransmittern, die DNA-Biosynthese, die Regulierung der Genexpression sowie die Synthese und der Stoffwechsel von Aminosäuren.

Wichtige Vorteile

• Wichtiger Methyl-Donor

• Unterstützt den Homocystein-Stoffwechsel

• Stoffwechsel von Aminos Säuren

• Beteiligt an der DNA- und RNA-Synthese

• Beteiligt an der Synthese von Neurotransmittern

Klinische Anwendungen

• Alzheimer-Krankheit

• Kognitive Leistung

• Depression

• Gesunde Methylierung

• Hyperhomocysteinämie

• Schwangerschaft – Vorbeugung von Neuralrohrdefekten und gesunde fötale Entwicklung

• Folatmangel aufgrund von:

• unzureichende Nahrungszufuhr
• MTHFR-Genpolymorphismen
• Malabsorptionssyndrome, z.z. B. Zöliakie und Morbus Crohn
• Langzeitige Medikamenteneinnahme, z. B. Pille, Antazida, Folatantagonisten
• Alkoholismus

Wirkungsmechanismen

Folat ist ein essentieller Nährstoff, dessen wichtigste biologische Wirkung sich auf seine Rolle als Methylspender und seine Beteiligung am Ein-Kohlenstoff-Stoffwechsel konzentriert, wobei Folat-Coenzyme (oder Co-Substrate) Ein-Kohlenstoff-Einheiten akzeptieren oder spenden. Zu den biochemischen Reaktionen, die von Folat-Coenzymen abhängen, gehören die DNA- und RNA-Synthese, der Aminosäurestoffwechsel und die Synthese von Neurotransmittern.

DNA-Synthese

Folat-Coenzyme sind an der Synthese der Purine und Pyrimidine beteiligt, aus denen die DNA besteht, und sind somit für die Zellteilung unerlässlich. Folat reduziert DNA-Schäden, verhindert Replikationsfehler, sorgt für genomische Stabilität und ist an der Reparatur des genetischen Materials beteiligt. Ein Mangel an Folat kann mit einem gestörten Zellzyklus, Zellapoptose und einer erhöhten Zelltodrate einhergehen.

Aminosäure-Stoffwechsel

Folat ist für den Stoffwechsel mehrerer Aminosäuren, darunter Methionin, Cystein, Histidin, Serin und Glycin, unerlässlich. Zusammen mit Vitamin B12 ist Folat für den Metabolismus von Homocystein durch dessen Remethylierung zu Methionin erforderlich. Niedrige Folsäurespiegel werden mit einer verminderten Methioninsynthese und erhöhten Plasmahomocysteinspiegeln in Verbindung gebracht, was ein Risikofaktor für Atherosklerose, rezidivierende Thromboembolien, tiefe Venenthrombosen, Myokardinfarkt, ischämischen Schlaganfall, Demenz und Sterblichkeit an Herz-Kreislauf-Erkrankungen ist.

Neurotransmittersynthese

Nach der Remethylierung von Methionin aus Homocystein ermöglicht die von Folat gespendete Methylgruppe die Umwandlung von Methionin in S-Adenosylmethionin (SAMe). SAMe ist anschließend in der Lage, als Methylspender bei der Synthese von Neurotransmittern wie Serotonin, Dopamin, Adrenalin, Noradrenalin und Histamin zu fungieren. Ein Folsäuremangel ist bei Menschen mit Depressionen weit verbreitet und wird auch mit einem schlechten Ansprechen auf eine antidepressive Behandlung und einem Rückfall in Verbindung gebracht. Ergänzendes Folat ist in verschiedenen Formen erhältlich, darunter Folsäure, Folinsäure und 5-MTHF, die jeweils einen unterschiedlichen Grad an Metabolisierung und Aktivierung erfordern, bevor sie vom Körper wirksam als aktives Folat verwertet werden können.

Abbildung 1. Stoffwechselschritte, die erforderlich sind, damit drei Formen von Folsäure die Blut-Hirn-Schranke überwinden können

Folsäure

Folsäure ist eine synthetische, oxidierte Form von Folat mit einem hohen Grad an Stabilität und einer Absorptionsrate von 85-95%, verglichen mit 50% von Folat aus Nahrungsquellen. Aufgrund ihrer Stabilität wird sie häufig in Nahrungsergänzungsmitteln und angereicherten Lebensmitteln verwendet, obwohl sie intrazellulär zu Tetrahydrofolat (THF) reduziert werden muss, um metabolisch aktiv zu werden. Der Umwandlungsprozess in die stoffwechselaktive Coenzymform von Folat ist komplex und hängt von mehreren Enzymen ab, darunter Methylentetrahydrofolatreduktase (MTHFR), sowie von einer angemessenen Versorgung mit Nährstoffen wie Riboflavin (Vitamin B2), Niacin (Vitamin B3), Pyridoxin (Vitamin B6), Zink und Serin.

Bei Personen mit genetischen Polymorphismen des MTHFR-Enzyms ist der Folsäurestoffwechsel in unterschiedlichem Maße beeinträchtigt, was zu einer verminderten Produktion der aktiven Form von Folat, 5-MTHF, führt. Personen mit diesen genetischen Polymorphismen können von einer 5-MTHF-Ergänzung profitieren und so die Schritte umgehen, die bei einer Folsäureergänzung erforderlich sind.

Folinsäure

Folinsäure scheint eine stoffwechselaktivere Form von Folat zu sein und ist ein unmittelbarer Vorläufer von 5,10-Methylentetrahydrofolat (5,10-METHF), das wiederum schnell zu aktivem Folat (5-MTHF) umgewandelt wird.

Die Supplementierung mit Folinsäure macht das Enzym Dihydrofolatreduktase (DHFR) überflüssig und umgeht die Dekonjugations- und Reduktionsschritte, die bei der Supplementierung mit Folsäure erforderlich sind. Die Bioverfügbarkeit von Folinsäure scheint hoch zu sein, wobei Studien zur Absorption beim Menschen eine Bioverfügbarkeit von 92 % zeigen.

5-MTHF

5-Methyltetrahydrofolat (5-MTHF) ist die aktive Form von Folat und die wichtigste zirkulierende Form von Folat im Körper.7 5-MTHF ist auch die vorherrschende Form von Folat in der Nahrung.

5-MTHF benötigt nicht die Enzyme Methylentetrahydrofolat-Reduktase (MTHFR) oder DHFR und ist in der Lage, die Blut-Hirn-Schranke zu überwinden.

Personen mit MTHFR-Polymorphismen, die eine verminderte Kapazität zur Produktion von 5-MTHF haben, können von einer 5-MTHF-Supplementierung gegenüber einer Folsäure-Supplementierung profitieren. Forschungsergebnisse zeigen, dass eine Supplementierung mit 5-MTHF den Folatspiegel im Blut in gleichem Maße erhöht wie eine Folsäure-Supplementierung und möglicherweise sogar wirksamer ist.

Es ist unwahrscheinlich, dass eine Supplementierung mit 5-MTHF die hämatologischen Anzeichen eines Vitamin-B12-Mangels maskiert, selbst bei hoher Zufuhr, die bei einer Folsäure-Supplementierung auftreten kann.

Abbildung 1. Absorption und Aktivierung von Folsäure

Klinische Studien

Folat verbessert Symptome der Depression

Hintergrund: Folat ist für die Synthese von Noradrenalin, Serotonin und Dopamin unerlässlich, wobei ein Mangel mit Depressionen, schlechter kognitiver Leistung und vermindertem Ansprechen auf antidepressive Medikamente in Verbindung gebracht wird.

Thema/Methode: Literaturübersicht.

Ergebnisse: Alle drei Formen der Folsäureergänzung – Folsäure, Folinsäure und 5-MTHF – scheinen bei Personen mit Depressionen gut verträglich und wirksam zu sein. Eine Supplementierung kann die Wirksamkeit von Antidepressiva verstärken und Non-Responder in Responder verwandeln.

Fava M, Mischoulon D. Folate in depression: efficacy, safety, differences in formulations, and clinical issues. J Clin Psychiatry 2009;70 Suppl 5:12-17.

Perikonzeptionelles Folat verhindert Neuralrohrdefekte (NTDs)

Hintergrund: Es sollte untersucht werden, welche Rolle eine Folatsupplementierung vor und während der Frühschwangerschaft bei der Verringerung von Neuralrohrdefekten und anderen Geburtsfehlern spielt, ohne nachteilige Folgen für Mütter oder Säuglinge zu verursachen.

Themen/Methode: Wissenschaftliche Literaturauswertung mit 6105 Frauen (1949 mit einer Schwangerschaft, die von einer NTD betroffen war, und 4156 ohne NTD in der Vorgeschichte).

Ergebnisse: Insgesamt zeigten die Ergebnisse eine schützende Wirkung einer täglichen Folsäuresupplementierung bei der Prävention von NTDs, verglichen mit keiner Intervention oder Placebo. Folsäure hatte einen signifikanten Schutzeffekt für das Wiederauftreten von NTDs. Die Gutachter kamen zu dem Schluss, dass Folsäure allein oder in Kombination mit Vitaminen und Mineralien zur Prävention von NTDs wirksam ist, obwohl ihre Wirkung auf andere Geburtsfehler nicht klar ist.

De-Regil LM, Fernández-Gaxiola AC, Dowswell T, et al. Effects and safety of periconceptional folate supplementation for preventing birth defects. Cochrane Database Syst Rev 2010 Oct 6;(10):CD007950.

Folsäure und L-MTHF senken Homocysteinspiegel

Hintergrund: Die Anreicherung mit Folsäure kann die Gesamt-Homocystein-Konzentration (tHcy) senken, kann aber einen Vitamin-B12-Mangel verschleiern. Die L-5-Methyltetrahydrofolat-Form (L-MTHF) der Folsäure könnte die homocysteinsenkenden Vorteile von Folat bieten, ohne die hämatologischen Indikatoren eines Vitamin-B12-Mangels zu maskieren.

Probanden/Methode: Randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studie mit 167 gesunden Teilnehmern.

Eingriff: Die Studienteilnehmer erhielten 24 Wochen lang täglich entweder 100mcg Folsäure, 113mcg L-MTHF oder Placebo.

Ergebnisse: Nach 24 Wochen Supplementation erwies sich L-MTHF als wirksamer als Folsäure zur Senkung des tHcy-Wertes. Sowohl Folsäure als auch L-MTHF erhöhten die Folatkonzentration im Plasma und in den roten Blutkörperchen.

Venn BJ, Green TJ, Moser R, et al. Comparison of the effect of low-dose supplementation with L-5-methyltetrahydrofolate or folic acid on plasma homocysteine: a randomized placebo-controlled study. Am J Clin Nutr 2003;77(3):658-662.

Dosierungsbereich für Zustände nach klinischen Studien

Zustand	Dosierung
Präkonzeption und frühe Schwangerschaft	400-800mcg/Tag (Folat)	6,15
Vorgeburt und frühe Schwangerschaft bei Frauen mit einer früheren NTD	4-5mg/Tag (Folat)	6,15
Kognitiver Abbau	800mcg/Tag (Folsäure)	16
Depression	2-50mg/Tag (5-MTHF) als alleinige Behandlung 200-500mcg/Tag (Folat) neben Antidepressiva	6,9 9
Hyperhomocysteinaemia	500-5000mcg/Tag (Folat)	6
Methotrexat-Toxizität	≥7mg/Woche (Folsäure oder Folinsäure)	17
Orale Kontrazeptivapille-.induzierter Folatmangel	2mg/Tag (Folat)	6
Folatmangel	250mcg-5mg/Tag (Folat)	4,6

Vorsichtsmaßnahmen und Kontraindikationen

• Folat-Supplementierung kann einen Vitamin-B12-Mangelzustand maskieren. Folat- und Vitamin-B12-Mangel sind beide durch das gleiche hämatologische Symptom, die megaloblastische Anämie, gekennzeichnet, die durch eine Folatsupplementierung verschwindet. Dadurch bleibt der B12-Mangel unbehandelt und ermöglicht ein Fortschreiten der neurologischen Schäden. Es wird empfohlen, die Patienten auf einen Vitamin-B12-Mangel zu untersuchen.
• Dosen über 5 mg pro Tag können Bauchkrämpfe, Durchfall und Hautausschläge verursachen. Höhere Dosen von 15 mg pro Tag können zu veränderten Schlafgewohnheiten, Reizbarkeit, Erregbarkeit, Überaktivität, Verwirrung, Verdauungsstörungen und Zinkmangel führen.
• Folat-Supplementierung kann bei Patienten mit Anfallsleiden Anfälle verschlimmern, obwohl dies bei Dosen von weniger als 1000 mcg selten vorkommt.
• Folat-Supplementierung kann die Wirksamkeit von Methotrexat, das zur Behandlung von akuter lymphatischer Leukämie verschrieben wird, verringern. Theoretisch kann dies auch die Wirksamkeit von Methotrexat bei der Behandlung anderer Krebsarten verringern. Es sei darauf hingewiesen, dass eine Folsäuresupplementierung für Personen empfohlen wird, denen Methotrexat zur Behandlung von rheumatoider Arthritis oder Psoriasis verschrieben wird, da es die Nebenwirkungen von Methotrexat reduziert, ohne die Wirksamkeit des Medikaments selbst zu beeinträchtigen.

Folsäureanreicherung von Lebensmitteln

Die obligatorische Anreicherung von Lebensmitteln mit Folsäure wurde in einer Reihe von Ländern eingeführt, um das Auftreten von NTDs und die damit verbundene Morbidität und Mortalität zu verringern. Obwohl sich diese Anreicherungsprogramme als erfolgreich bei der Verringerung der Prävalenz von NTDs erwiesen haben, wurden mögliche Bedenken geäußert. Dazu gehören die Maskierung von B12-Mangelanämie, die Förderung von Krebs, Veränderungen der epigenetischen Muster und ein Anstieg der zirkulierenden, nicht metabolisierten Folsäure.

Forscher haben vorgeschlagen, dass bei Entscheidungen über die Anreicherung von Folsäure in Lebensmitteln diese potenziellen Bedenken berücksichtigt werden sollten, wobei weitere präklinische und bevölkerungsbezogene Studien gerechtfertigt sind, um künftige Risiken im Zusammenhang mit der obligatorischen Anreicherung von Folsäure in Lebensmitteln zu minimieren.

1. Rosenberg IH. Eine Geschichte der Isolierung und Identifizierung von Folsäure (Folat). Ann Nutr Metab 2012;61(3):231-235.
2. Hoffbrand AV, Weir DG. The history of folic acid. Br J Haematol 2001;113(3):579-589.
3. Kelly GS. Folate: ergänzende Formen und therapeutische Anwendungen. Altern Med Rev 1998;3(3):208-220.
4. Folic acid. Natural Medicine Comprehensive Database 2015, www.naturaldatabase.com
5. Miller AL. Die Verbindungen zwischen Methylierung, Neurotransmittern und Antioxidantien zwischen Folsäure und Depression. Altern Med Rev 2008;13(3):216-226.
6. Braun L, Cohen M. Herbs and natural supplements: an evidence-based guide, 3rd ed. Sydney: Churchill Livingstone Elsevier, 2010.
7. Higdon J. Folate. Micronutrient Information Center, Linus Pauling Institute 20007, http://lpi.oregonstate.edu/mic/vitamins/folate
8. Bottiglieri T. S-Adenosyl-L-Methionin (SAMe): from the bench to the bedside–molecular basis of a pleiotrophic molecule. Am J Clin Nutr 2002;76(5):1151S-1157S.
9. Fava M, Mischoulon D. Folate in depression: efficacy, safety, differences in formulations, and clinical issues. J Clin Psychiatry 2009;70 Suppl 5:12-17.
10. Venn BJ, Green TJ, Moser R, et al. Increases in blood folate indices are similar in women of childbearing age supplemented with -5-methyltetrahydrofolate and folic acid. J Nutr 2002;132(11):3353-3355.
11. Prinz-Langenohl R, Brämswig S, Tobolski O, et al. -5-Methyltetrahydrofolat erhöht Plasmafolat effektiver als Folsäure bei Frauen mit dem homozygoten oder Wildtyp 677C–>T-Polymorphismus der Methylentetrahydrofolat-Reduktase. Br J Pharmacol 2009;158(8):2014-2021.
12. McGuire BW, Sia LL, Leese PT, et al. Pharmacokinetics of leucovorin calcium after intravenous, intramuscular, and oral administration. Clin Pharm 1988;7(1):52-58.
13. Houghton LA, Sherwood KL, Pawlosky R, et al. -5-Methyltetrahydrofolate is at least as effective as folic acid in preventing a decline in blood folate concentrations during lactation. Am J Clin Nutr 2006;83(4):842-850.
14. Lamers Y, Prinz-Langenohl R, Brämswig S, et al. Die Folatkonzentration in den roten Blutkörperchen steigt nach einer Supplementierung mit -5-Methyltetrahydrofolat stärker an als mit Folsäure bei Frauen im gebärfähigen Alter. Am J Clin Nutr 2006;84(1):156-161.
15. De-Regil LM, Fernández-Gaxiola AC, Dowswell T, et al. Effects and safety of periconceptional folate supplementation for preventing birth defects. Cochrane Database Syst Rev 2010 Oct 6;(10):CD007950.
16. Durga J, van Boxtel MP, Schouten EG, et al. Effect of 3-year folic acid supplementation on cognitive function in older adults in the FACIT trial: a randomised, double blind, controlled trial. Lancet 2007;369(9557):208-216.
17. Shea B, Swinden MV, Tanjong Ghogomu E, et al. Folic acid and folinic acid for reducing side effects in patients receiving methotrexate for rheumatoid arthritis. Cochrane Database Syst Rev 2013 May 31;5:CD000951.
18. Crider KS, Bailey LB, Berry RJ. Folsäure Lebensmittelanreicherung – seine Geschichte, Wirkung, Bedenken und zukünftige Richtungen. Nutrients 2011;3(3):370-384.
19. Mathers JC. Folatzufuhr und Darmkrebsrisiko. Genes Nutr 2009;4(3):173-178.
20. Kim YI. Folsäureanreicherung und -ergänzung – gut für die einen, aber nicht so gut für die anderen. Nutr Rev 2007;65(11):504-511.
21. Choi JH, Yates Z, Veysey M, et al. Contemporary issues surrounding folic acid fortification initiatives. Prev Nutr Food Sci 2014;19(4):247-260.

DISCLAIMER:

Die auf FX Medicine zur Verfügung gestellten Informationen dienen ausschließlich zu Bildungs- und Informationszwecken. Die auf dieser Website bereitgestellten Informationen sind kein Ersatz für professionelle Beratung oder Betreuung. Bitte wenden Sie sich an einen qualifizierten Arzt, falls etwas, das Sie hier gelesen haben, Fragen oder Bedenken bezüglich Ihrer Gesundheit aufwirft.