Proteine, die für die Struktur und Funktion des menschlichen Körpers unerlässlich sind, werden in den Zellen mit Hilfe der in der DNA enthaltenen genetischen Information hergestellt. Dieser Artikel ist der dritte in einer vierteiligen Serie über Gene und Chromosomen
Abstract
Proteine bestehen aus Ketten von Aminosäuren und bilden den größten organischen Bestandteil des menschlichen Körpers. Sie sind nicht nur für seine Struktur, sondern auch für sein Funktionieren unerlässlich. Die Anweisungen für den Aufbau von Proteinen sind im genetischen Code enthalten, der in der Desoxyribonukleinsäure (DNA) im Zellkern gespeichert ist. Um von den Genen zu den Proteinen zu gelangen, müssen in den Zellen eine Reihe komplexer Prozesse ablaufen, darunter die DNA-Transkription und die Translation. In diesem dritten Artikel unserer Reihe über Gene und Chromosomen wird untersucht, wie der in menschlichen Genen gespeicherte genetische Code in Proteine übersetzt wird. Er erklärt auch, wie Fehler im genetischen Code oder Mutationen zur Produktion von abnormalen Proteinen führen können, die Krankheiten verursachen können.
Zitat: Knight J, Andrade M (2018) Gene und Chromosomen 3: Gene, Proteine und Mutationen. Nursing Times ; 114: 9, 60-64.
Autoren: John Knight und Maria Andrade sind beide Senior Lecturers in biomedizinischen Wissenschaften am College of Human Health and Science, Swansea University.
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Einführung
Der Bauplan für den Aufbau und das Funktionieren des menschlichen Körpers ist in Sequenzen von Desoxyribonukleinsäure (DNA), den sogenannten Genen, gespeichert. Diese genetische Information wird zur Herstellung von Proteinen mit unterschiedlichen Funktionen verwendet, von Strukturproteinen, die für den Aufbau von Muskeln, Knochen und Haut unerlässlich sind, bis hin zu Enzymen, die die für das Überleben des Körpers wichtigen biochemischen Reaktionen katalysieren. Fehler im menschlichen genetischen Code, die als Mutationen bezeichnet werden, führen manchmal zur Produktion abnormaler Proteine, die Krankheiten verursachen können, darunter Autoimmunerkrankungen und bösartige Erkrankungen.
Proteine
Proteine sind sowohl für die Struktur als auch für die Funktion des menschlichen Körpers unerlässlich. Diese komplexen Makromoleküle sind aus Bausteinen aufgebaut, die Aminosäuren genannt werden, einfache organische Verbindungen, die eine Carboxyl- (-COOH) und eine Aminogruppe (-NH2) enthalten. Es gibt 20 natürlich vorkommende Aminosäuren (Kasten 1); weitere Varianten können im Labor synthetisch hergestellt werden.
Box 1. Die 20 natürlich vorkommenden Aminosäuren
Essentielle Aminosäuren
- Histidin
- Isoleucin
- Leucin
- Lysin
- Methionin
- Phenylalanin
- Threonin
- Tryptophan
- Valin
Nichtessentielle Aminosäuren
- Alanin
- Arginin
- Asparagin
- Asparaginsäure
- Cystein
- Glutamin
- Glutaminsäure
- Glycin
- Prolin
- Serin
- Tyrosin
Aminosäuren
Um effizient zu funktionieren, müssen menschliche Zellen ständig neue Proteine bilden, um ältere, beschädigte zu ersetzen. Dazu ist eine ständige Versorgung mit allen 20 Aminosäuren erforderlich. Während der Verdauung zerlegt der Magen-Darm-Trakt die in der Nahrung enthaltenen großen tierischen und pflanzlichen Proteine nacheinander in Polypeptide, Peptide und schließlich in „freie“ Aminosäuren, die die Darmwand überwinden können, um in den Blutkreislauf aufgenommen zu werden (VanPutte et al, 2017).
Natürlich vorkommende Aminosäuren (Kasten 1) werden in zwei Kategorien unterteilt:
- Essentielle – die neun Aminosäuren, die menschliche Zellen nicht synthetisieren können und daher direkt aus der Nahrung beziehen müssen;
- Nicht-essentielle – die 11 Aminosäuren, die menschliche Zellen synthetisieren können, wenn die direkte Zufuhr über die Nahrung gering ist.
Diese Terminologie kann verwirrend sein, da die so genannten nicht-essentiellen Aminosäuren in Wirklichkeit für den Aufbau von Proteinen essentiell sind; der Begriff wird lediglich verwendet, um die Tatsache zu bezeichnen, dass sie nicht über die Nahrung aufgenommen werden müssen.
Wenn eine angemessene Ernährung durch eine gesunde und ausgewogene Ernährung aufrechterhalten wird, erhalten die Zellen die für den Proteinumsatz erforderlichen Aminosäuren. Schlechte Ernährung, Essstörungen, bestimmte Medikamente und der Alterungsprozess (der den Appetit verringern kann) können jedoch die Verfügbarkeit von Aminosäuren, insbesondere der neun essentiellen Aminosäuren, einschränken. Dies beeinträchtigt die Fähigkeit des Körpers, Proteine zu ersetzen, was zu Muskelschwund und Krankheiten führen kann.
Proteinarten
Proteine bilden den größten organischen Bestandteil des menschlichen Körpers und machen etwa 50 % der Trockenmasse einer typischen menschlichen Zelle aus (Radivojac, 2013). Sie werden im Zytoplasma der Zellen synthetisiert, wo Aminosäuren durch Peptidbindungen miteinander verbunden werden, um lange verzweigte Ketten zu bilden, die von einigen wenigen Aminosäuren bis zu Tausenden reichen. Diese Aminosäureketten falten oder verdrehen sich weiter in die einzigartigen dreidimensionalen Konfigurationen, die sie annehmen müssen, um die ihnen zugedachten Aufgaben im Körper zu erfüllen (VanPutte et al., 2017).
Das größte derzeit bekannte Protein im menschlichen Körper ist ein Muskelprotein namens Titin (oder Connectin), das aus etwa 33.000 Aminosäuren besteht. Es wirkt wie eine molekulare Feder und trägt vermutlich zur Kraft der Muskelkontraktion bei (Powers et al., 2014).
Das Humangenomprojekt hat gezeigt, dass der Mensch knapp 20.000 Strukturgene besitzt, die für einzelne Proteine kodieren. Jedes Gen kann jedoch bis zu 100 Varianten des Proteins, für das es kodiert, hervorbringen, so dass bis zu zwei Millionen verschiedene Varianten von Proteinen im menschlichen Körper vorhanden sein können (Ponomarenko et al., 2016).
Beispiele für häufige Proteine sind:
- Actin und Myosin – kontraktile Proteine, die in Muskeln zu finden sind;
- Keratin – ein dichtes Protein, das in Haaren, Fingernägeln und der Epidermis der Haut zu finden ist;
- Kollagen – ein allgemeines Strukturprotein (z. B. für den Aufbau eines Knorpel- und Knochengerüsts), das in verschiedenen faserigen Formen vorliegen kann;
- Eiweißhaltige Hormone wie Insulin oder Glukagon – diese zirkulieren im Blut und wirken als chemische Botenstoffe;
- Katabolische Verdauungsenzyme wie Pepsin, Trypsin und Amylase – sie helfen bei der Verdauung und zerlegen die Makromoleküle der Nahrung in einfache Bestandteile, die der Körper aufnehmen kann;
- Anabolische Enzyme wie DNA-Polymerase, Ribonukleinsäure (RNA)-Polymerase und Glykogensynthase – beteiligt am Aufbau von DNA-, RNA- und Glykogenmolekülen (tierische Stärke);
- Hämoglobin – beteiligt am Transport von Sauerstoff und Kohlendioxid in den roten Blutkörperchen (Erythrozyten);
- Antikörper, oft als Immunglobuline bezeichnet – kleine Y-förmige Proteine, die eine entscheidende Rolle im Immunsystem spielen, indem sie sich an fremdes Material binden und es dadurch zur Zerstörung markieren;
- Neurotransmitter – kleine Proteine, die als chemische Botenstoffe im Nervensystem wirken (z. B. Substanz P);
- Neurotransmitter-Rezeptoren – diese (z. B. der Acetylcholin-Rezeptor) empfangen Botschaften von Neurotransmittern.
Ribosomen
Proteine werden in den Zellen von Ribosomen synthetisiert, kleinen Organellen, die dicht angeordnet und in das endoplasmatische Retikulum (ER) des Zytoplasmas eingebettet sind. Das ER ist ein System abgeflachter, miteinander verbundener Membranen, und der größte Teil seiner Oberfläche ist von Ribosomen bedeckt, was ihm ein raues, ungleichmäßiges Aussehen verleiht, das dazu geführt hat, dass die Region als raues ER bezeichnet wird. Hier „übersetzen“ Ribosomen den genetischen Code, indem sie Aminosäuren zu Proteinen zusammensetzen (Lewis, 2018).
Ribosomen bestehen hauptsächlich aus einer speziellen Form von RNA, der sogenannten ribosomalen RNA (rRNA), die durch kleine Mengen von Proteinen stabilisiert wird, die auch beim Zusammenbau der Ribosomen selbst helfen (De la Cruz et al., 2015). In einer einzigen menschlichen Zelle können Tausende von Ribosomen gleichzeitig aktiv Proteine aufbauen.
Von Genen zu Proteinen
Strukturgene enthalten DNA-Sequenzen, die die Aminosäuresequenzen in Proteinen bestimmen. Kontroll- (oder regulatorische) Gene steuern, welche Strukturgene in einem bestimmten Gewebe exprimiert (‚eingeschaltet‘) werden.
Die Verwendung der in der DNA enthaltenen genetischen Information zum Aufbau von Proteinen umfasst einige verschiedene Schritte:
- Transkription;
- Posttranskriptionelle Modifikation;
- Translation;
- Posttranslationale Modifikationen.
Transkription
Die im Kern einer Zelle gespeicherte genetische Information muss an die Ribosomen im Zytoplasma weitergeleitet werden. Im Zellkern liegt die DNA in Form von riesigen Doppelhelixen vor. Da die DNA-Moleküle zu groß sind, um direkt an die Ribosomen weitergegeben zu werden, muss die in der DNA gespeicherte genetische Information auf ein kleineres, beweglicheres Medium kopiert werden – dieser Vorgang wird Transkription genannt.
Bei der Transkription wird eine Gensequenz, die für ein Protein kodiert, von der doppelsträngigen DNA auf einzelsträngige RNA kopiert (Abb. 1). Einzelsträngige RNA-Moleküle sind viel kleiner als DNA-Moleküle und können daher durch die winzigen Poren der Kernmembran wandern. Die Aufgabe der RNA-Moleküle besteht darin, einem Ribosom Anweisungen für den Aufbau von Proteinen zu geben. Da diese Form der RNA Informationen vom Kern zum Zytoplasma transportiert, wird sie Boten-RNA (mRNA) genannt.
Wie die DNA ist die RNA aus Nukleotidbasen aufgebaut, aber im Gegensatz zur DNA hat sie keine Thyminbase. In der RNA wird Thymin durch eine andere Nukleotidbase namens Uracil ersetzt. Die Basenpaarungsregeln bei der Transkription unterscheiden sich daher geringfügig von den Basenpaarungsregeln bei der DNA-Replikation (Kasten 2).
Box 2. Komplementäre Basenpaarungsregeln
Bei der DNA-Replikation (DNA zu DNA)
- Adenin paart sich immer mit Thymin (A-T)
- Cytosin paart sich immer mit Guanin (C-G)
Bei der DNA-Transkription (DNA zu mRNA)
- Adenin paart sich immer mit Uracil (A-U)
- Guanin paart sich immer mit Cytosin (G-C)
- Thymin paart sich immer mit Adenin (T-A)
- Cytosin paart sich immer mit Guanin (C-G)
DNA = Desoxyribonukleinsäure. mRNA = Boten-Ribonukleinsäure.
Der Prozess der DNA-Transkription ist dem der DNA-Replikation (siehe Teil 2) sehr ähnlich und umfasst die folgenden Schritte:
- Das Enzym RNA-Polymerase bindet an den Anfang der DNA-Gensequenz (auch Promotorsequenz genannt);
- Die RNA-Polymerase wickelt einen kleinen Teil der DNA-Doppelhelix ab, um sie einzelsträngig zu machen (ein Prozess, der oft als analog zum Öffnen eines Reißverschlusses beschrieben wird) – der kleine Bereich der abgewickelten einzelsträngigen DNA wird als Transkriptionsblase bezeichnet (VanPutte et al, 2017);
- Nur einer der freigelegten DNA-Stränge enthält nützliche Informationen für den Aufbau eines Proteins – dieser Strang wird als Vorlage für die Transkription verwendet;
- RNA-Polymerase synthetisiert einen komplementären mRNA-Strang unter Verwendung der Transkriptions-Basenpaarungsregeln.
Box 3 zeigt ein Beispiel für die Transkription.
Posttranskriptionelle Modifikationen
Nicht alle in den mRNA-Strängen kodierten Informationen sind für den Aufbau eines Proteins nützlich. Ein neu transkribierter RNA-Strang besteht aus zwei Elementen:
- Exons – Sequenzen mit essentiellen Informationen für den Aufbau eines Proteins, das die korrekte Abfolge von Aminosäuren aufweist;
- Introns – Sequenzen, die die kodierenden Exon-Sequenzen unterbrechen und normalerweise keine nützlichen Informationen für den Aufbau eines Proteins enthalten. Einst als Junk-Sequenzen betrachtet, geht man heute davon aus, dass Introns eine Rolle bei der Regulierung der Genexpression spielen (Chorev und Carmel, 2012).
Die Introns müssen herausgeschnitten und die Exons zusammengespleißt werden, um eine zusammenhängende „high-fidelity“ mRNA-Sequenz zu bilden: Dieses Schneiden und Spleißen – posttranskriptionelle Modifikation genannt – wird von Enzymen im Zellkern durchgeführt. Der Vorgang ist in Abb. 2 dargestellt.
Natur des genetischen Codes
Der genetische Code ist ein Triplett aus drei stickstoffhaltigen Basen, die für eine Aminosäure kodieren. Da es 20 natürlich vorkommende Aminosäuren gibt, ermöglichen drei Basen, dass jede Aminosäure durch einen Triplett-Code dargestellt wird (und einige sind mehr als einmal dargestellt). Der Triplett-Code ermöglicht auch die Codierung von „Start- und Stopp“-Anweisungen im mRNA-Strang, so dass Ribosomen wissen, wann sie mit dem Aufbau eines Proteins beginnen und wann sie ihn beenden müssen.
Jede Folge von drei Basen (Triplett-Code) auf einem mRNA-Strang wird als Codon bezeichnet. Das erste Codon auf einem mRNA-Strang ist immer das „Start“-Codon – AUG genannt -, das das Ribosom anweist, mit der Proteinsynthese zu beginnen. Da AUG auch für die Aminosäure Methionin kodiert, ist Methionin die erste Aminosäure, die in ein Protein eingebaut wird – wenn sie nicht benötigt wird, wird sie später entfernt (Xiao et al., 2010).
Die Aminosäuren selbst werden durch Transfer-RNA-Moleküle (tRNA) an die Ribosomen geliefert. Jeder Aminosäure entspricht ein einzigartiges tRNA-Molekül, und jedes tRNA-Molekül hat seinen eigenen einzigartigen Triplett-Code, der einem Codon auf dem mRNA-Strang entspricht. Diese tRNA-Sequenzen ergänzen die mRNA-Codons und werden daher als Anticodons bezeichnet (VanPutte et al, 2017).
Translation
Nach der Transkription und der posttranskriptionellen Modifikation entsteht eine reife, ununterbrochene Sequenz der mRNA. Beim Eintritt in das Zytoplasma wird diese Sequenz an ein Ribosom gebunden und kann dann für die Proteinsynthese in einem Prozess verwendet werden, der Translation genannt wird.
Die DNA-Translation (Abb. 3) erfolgt in einer Reihe von Schritten:
- Ein Strang reifer mRNA wird an ein Ribosom angehängt;
- Drei Basen auf dem mRNA-Strang (Codon) werden auf dem Ribosom freigelegt – zum Beispiel AUG (das „Start“-Codon, das auch für Methionin kodiert);
- Ein tRNA-Molekül trifft am Ribosom ein, richtet sein Anticodon am Codon des mRNA-Strangs aus und liefert die entsprechende Aminosäure – zum Beispiel für das „Start“-Codon AUG, das entsprechende Anticodon UAC liefert Methionin;
- Der mRNA-Strang bewegt sich entlang des Ribosoms um drei Basen weiter und legt das nächste Codon frei, dann kommt das nächste tRNA-Molekül mit seinem komplementären Anticodon an und liefert eine weitere Aminosäure;
- Peptidbindungen bilden sich zwischen jeder benachbarten Aminosäure und eine Proteinkette beginnt sich zu bilden;
- Der mRNA-Strang bewegt sich weiter entlang des Ribosoms um jeweils drei Basen weiter und legt jedes Codon der Reihe nach frei. Die tRNA-Moleküle mit den entsprechenden Anticodons liefern weiterhin Aminosäuren, es bilden sich weiterhin Peptidbindungen und die Proteinkette verlängert sich weiter;
- Schließlich wird am Ende des mRNA-Strangs ein „Stopp“-Codon (UAA, UAG oder UGA) erreicht und die Proteinsynthese wird gestoppt – der Prozess der DNA-Translation hat ein Rohprotein geschaffen.
Posttranslationale Modifikationen
Das Rohprotein muss normalerweise modifiziert werden, bevor es seine endgültige 3D-Konfiguration annehmen und seine Funktion im Körper erfüllen kann. Diese Modifikationen finden im Zytoplasma in einer Organelle statt, die Golgi-Apparat genannt wird (auch Golgi-Körper oder einfach Golgi genannt) und die oft als „Verpackungs- und Exportbereich“ einer Zelle bezeichnet wird.
Proteine werden wie folgt posttranslational modifiziert:
- Die Rohversion des Proteins wird in einen kleinen membrangebundenen Sack, das Transfervesikel, verpackt;
- Das Transfervesikel verlässt das raue ER und wandert zum Golgi-Apparat;
- Im Golgi-Apparat wird das Rohprotein veredelt, was oft das Hinzufügen von Zuckerresten an die Kette der Aminosäuren durch Glykosylierung beinhaltet (Huang und Wang, 2017) – viele Proteine im menschlichen Körper sind tatsächlich Glykoproteine (Proteine mit hinzugefügtem Zucker);
- Das veredelte Protein verlässt den Golgi-Apparat und wird entweder in der Zelle verwendet oder in ein sekretorisches Vesikel verpackt, um exportiert zu werden;
- Proteine, die exportiert werden sollen, werden aus der Zelle entlassen, wenn ihr sekretorisches Vesikel mit der Plasmamembran verschmilzt.
Exportierte Proteine können entweder lokal in einem Gewebe verwendet oder über das Blut in entfernte Körperregionen transportiert werden. So wird zum Beispiel das Hormon Insulin, das in den Betazellen der Bauchspeicheldrüse synthetisiert wird, bei einem Anstieg des Blutzuckerspiegels direkt in den Blutkreislauf abgegeben. Es fungiert dann als chemischer Botenstoff, der sich an Rezeptoren (die ihrerseits Proteine sind) auf vielen menschlichen Zellen bindet und sie anweist, Glukose aufzunehmen, wodurch die Glukosekonzentration im Blut normalisiert wird.
Mutationen
Damit Proteine richtig funktionieren, müssen sie die richtige Abfolge von Aminosäuren aufweisen, was letztlich darauf beruht, dass der genetische Code konstant bleibt. Das menschliche Genom besteht jedoch aus so vielen Nukleotidbasen (etwa drei Milliarden Basenpaare), dass es unweigerlich zu Fehlern kommt. Solche Fehler werden als Mutationen bezeichnet und können zur Produktion von Proteinen führen, die möglicherweise nicht richtig funktionieren. Abnormale Proteine werden mit einer Reihe von Krankheiten in Verbindung gebracht, darunter einige Formen von Autoimmunkrankheiten und bösartigen Erkrankungen.
Genetische Mutationen können zufällig infolge von Fehlern bei der DNA-Replikation auftreten (wie in Teil 1 dieser Serie beschrieben), insbesondere wenn der Körper altert; sie können aber auch durch Umweltfaktoren verursacht werden, die DNA-Moleküle direkt schädigen. Alles, was die DNA schädigen und zu einer Mutation führen kann, wird als Mutagen bezeichnet (VanPutte et al., 2017). Viele genetische Mutationen treten in Abschnitten der DNA auf, die nicht für Proteine kodieren (z. B. in den nicht kodierenden Introns), so dass sie in der Regel wenig Einfluss auf die physiologische Funktion haben.
Zu den Faktoren, die bekanntermaßen die DNA schädigen und damit das Mutationsrisiko erhöhen, gehören:
- zunehmendes Alter;
- Schadstoffe;
- Infektionen – insbesondere Virusinfektionen, da Viren häufig ihre Gene in die menschliche DNA einfügen und dabei möglicherweise Gensequenzen unterbrechen;
- Strahlung – zum Beispiel ultraviolettes (UV) Licht von der Sonne oder Röntgenstrahlen aus der medizinischen Bildgebung.
UV-Licht von der Sonne (insbesondere UVB) schädigt bekanntermaßen die DNA in Hautzellen. Kommt es zu Mutationen in den Kontrollgenen, die die Zellteilung regulieren, oder in den Genen, die für DNA-Reparaturenzyme kodieren, kann dies zu unkontrollierter Zellteilung und Hautkrebs führen (Hopkins, 2015). Obwohl die menschliche Haut, die dem Sonnenlicht ausgesetzt ist, ihren eigenen natürlichen UV-Schutz in Form von Melanin (dem dunklen Pigment, das die Haut bräunt) produziert, können der Abbau der Ozonschicht und übermäßiger Aufenthalt in der Sonne zu schädlichen Dosen von UV-Strahlung führen, die das Hautkrebsrisiko erhöhen. Sonnenschutzmittel bieten einen besseren UV-Schutz und verringern nachweislich UV-bedingte Hautschäden und Hautkrebs (Green und Williams, 2007).
Mutationen, wie sie durch UV-Strahlung in der DNA der Haut verursacht werden, werden im Allgemeinen nicht über Generationen weitergegeben. Wenn jedoch Mutationen die Keimzellen der Hoden und Eierstöcke betreffen, können sie an die Nachkommen vererbt werden. In menschlichen Keimzellen sind über 100 000 Mutationen bekannt, von denen viele mit häufigen vererbbaren genetischen Krankheiten in Verbindung gebracht werden (Vipond, 2013; Cooper et al., 2010). Einige von ihnen werden im vierten und letzten Artikel dieser Serie untersucht.
Schlüsselpunkte
- Desoxyribonukleinsäure (DNA), die in den Genen gespeichert ist, enthält den Bauplan für den menschlichen Körper
- Proteine, die für die Struktur und Funktion des Körpers unerlässlich sind, sind Ketten von Aminosäuren
- Proteine werden in den Zellen von den Ribosomen synthetisiert
- Die Proteinsynthese umfasst die DNA-Transkription, posttranskriptionelle Modifikation, Translation und posttranslationale Modifikationen
- Genetische Mutationen können zu abnormen Proteinen führen, die wiederum zu Autoimmunerkrankungen und Malignität führen können
Cooper DN et al (2010) Gene, Mutationen und menschliche Erbkrankheiten an der Schwelle zum Zeitalter der personalisierten Genomik. Human Mutation; 31: 6, 631-655.
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