Hepatitis B in der Schwangerschaft: ein kurzer Überblick über die neonatale vertikale Übertragung und die antivirale Prophylaxe | Annals of Hepatology

Einführung

Das chronische Hepatitis-B-Virus (HBV) betrifft schätzungsweise 350-360 Millionen Menschen weltweit, und ein Drittel der Weltbevölkerung hat serologische Hinweise auf eine frühere oder gegenwärtige Infektion.1 Zu den Übertragungswegen gehören die horizontale Übertragung über kontaminierte Blutprodukte, injizierenden Drogenkonsum und sexuellen Kontakt sowie die vertikale Übertragung von der Mutter auf das Kind. Die vertikale Übertragung ist nach wie vor eine der Hauptquellen für die Persistenz von HBV, insbesondere in endemischen Ländern wie China, Südostasien und Afrika südlich der Sahara.2 Schätzungen zufolge sind 35-50 % der chronischen HBV-Träger in China perinatal infiziert.3 In Kanada sind schätzungsweise 0,7 bis 0,9 % der Bevölkerung chronisch infiziert, und 5 % haben sich im Laufe ihres Lebens infiziert.4

Chronische Infektionen können zu Leberzirrhose und den damit verbundenen Komplikationen einer dekompensierten Lebererkrankung führen. HBV-Träger haben ein 100-faches Risiko, ein hepatozelluläres Karzinom zu entwickeln.5 Das Risiko, eine chronische Infektion zu entwickeln, hängt mit dem Alter des Erwerbs zusammen. Bei der Geburt sind 80-90 % der Babys von HBeAg-positiven Müttern chronisch infiziert. Während der perinatalen Periode bis zum Alter von 6 Jahren sinkt dieses Risiko auf 30 %, und in der Adoleszenz liegt das Risiko bei 1 bis 12 %.6

Die Impfung gegen HBV steht seit den 80er Jahren zur Verfügung und hat sich als wirksam und gut verträglich erwiesen.7,8 Trotz wirksamer Primärprophylaxe bleibt HBV sowohl international als auch in Kanada ein bedeutendes Gesundheitsproblem, insbesondere in Gebieten mit großen Gemeinschaften, die aus endemischen Ländern stammen. Die neonatale Übertragung kommt in Kanada leider immer noch vor, trotz Postexpositionsprophylaxe, und vor diesem Hintergrund betrachten wir dieses Thema.

Ziel dieses Artikels ist es, einen Überblick über die Mechanismen und Risikofaktoren zu geben, die bei der vertikalen Übertragung eine Rolle spielen, sowie über prophylaktische Strategien unter Verwendung von Immunprophylaxe und antiviralen Medikamenten.

Wege der vertikalen Übertragung

Obwohl allgemein angenommen wird, dass die vertikale Übertragung nur in der perinatalen Periode stattfindet, gibt es in Wirklichkeit mehrere vorgeschlagene Mechanismen der vertikalen Übertragung, wobei Studien jedes Stadium von in utero bis zum Stillen charakterisieren.

Intrauterine Übertragung

Studien zur Pathologie der frühen Plazenta lassen vermuten, dass infiziertes intrauterines Gewebe und die Exposition gegenüber mütterlichem Blut die Hauptfaktoren für die transplazentare Übertragung sind. Bei der Untersuchung von 32 HBeAg-positiven Müttern wiesen fünf von ihnen Symptome einer drohenden Fehlgeburt auf, drei von ihnen entbanden sechs Wochen später, und bei allen entbundenen Babys war HBV nachweisbar. Bei den anderen beiden erfolgte die Entbindung innerhalb einer Woche, und HBIG verhinderte die Übertragung wirksam.9 Bei der Untersuchung der Plazenta während der verschiedenen Schwangerschaftsabschnitte wurden mit fortschreitender Schwangerschaft steigende HBV-Infektionsraten festgestellt, wobei HBV-DNA bereits in der 19. Woche nachweisbar war.10 Als Mechanismus wird eine Übertragung von Zelle zu Zelle vorgeschlagen, wobei die Infektionsraten der Endothelzellen der Zottenkapillaren hoch sind (OR 18,46, 95% CI = 2,83-152,78). Eine größere Fall-Kontroll-Studie bestätigte auch, dass drohende vorzeitige Wehen, HBeAg-Positivität und infizierte Zottenendothelzellen zur intrauterinen Infektion beitrugen.11

Eine grundlegende Sorge im Zusammenhang mit dem transplazentaren Verbreitungsmechanismus ist die Unwirksamkeit der Immunprophylaxe. In einer kürzlich durchgeführten chinesischen Studie zur neonatalen HBV-Immunprophylaxe nach der Exposition wurde festgestellt, dass eine intrauterine Übertragung bei 0,9 % der Säuglinge von Müttern erfolgte, die chronische HBV-Träger waren, gegenüber 3,7 % der Säuglinge, bei denen eine perinatale Übertragung stattfand.1 Bei angemessener Postexpositionsprophylaxe führten keine perinatalen Übertragungen zu einer persistierenden HBV-Infektion 36 Monate nach der Geburt, verglichen mit 100 % der intrauterinen Übertragungen. Der HBeAg-Status, eine hohe mütterliche Virämie und eine intrauterine Infektion sind mit dem Versagen der Immunprophylaxe verbunden.1,12

Entbindungsmethode/perinatale Übertragung

Da das Auftreten perinataler Infektionen bekannt ist, erscheint es plausibel, dass die Art der Entbindung die Wahrscheinlichkeit einer neonatalen Infektion beeinflussen kann. Die Studien, die sich mit den Auswirkungen einer vaginalen Entbindung im Vergleich zu einem Kaiserschnitt befassen, haben jedoch nicht durchgängig gezeigt, dass die eine Methode mit einem geringeren Risiko verbunden ist als die andere. Eine Studie von Lee et al. zeigte, dass eine vaginale Entbindung mit höheren Infektionsraten verbunden war (19,9 gegenüber 13). Die Wirksamkeit des Impfstoffs erfordert eine Nachbeobachtungszeit von mindestens einem Jahr, und diese Studie war begrenzt, da sie sechs Monate nach der Entbindung endete. Wird die Nachbeobachtung auf ein Jahr nach der Entbindung ausgedehnt, unterscheiden sich die Raten chronischer Infektionen nicht signifikant zwischen vaginaler Entbindung, Zangengeburt und Kaiserschnitt (7,3 %, 7,7 %, 6,8 %, p = 0,89).14

Weitere Faktoren wie vorzeitiger Blasensprung, Frühgeburt, niedriges Geburtsgewicht, Mekoniumfärbung und schlechter Apgar-Score (15

HBV-Übertragungsrisiko und Stillen

Die Muttermilch ist bekanntermaßen Trägerin von HBV, was durch das Vorhandensein von HBsAg16 oder HBV-PCR17 nachgewiesen werden kann, und es wird seit langem spekuliert, dass sie eine potenzielle Quelle für die Übertragung auf Säuglinge darstellt. Das Risiko des Stillens wurde jedoch lange Zeit in Frage gestellt. In einer Zeit, als es noch keine Immunprophylaxe gab, wurde kein signifikant erhöhtes Risiko beim Stillen als Übertragungsmethode im Vergleich zu nicht gestillten Säuglingen festgestellt.18

Kontakt mit verletzter Haut auf Brustwunden kann ein Risikofaktor für die Übertragung sein19, doch in der Ära der Immunprophylaxe bei der Geburt haben alle neueren Studien, einschließlich einer Metaanalyse, kein Risiko beim Stillen nachgewiesen.20,21

Risikofaktoren für die vertikale Übertragung

Es wurden verschiedene Risikofaktoren identifiziert, die das Risiko einer HBV-Übertragung von der Mutter auf das Kind erhöhen.

HBeAg

HBeAg ist ein HBV-Virusprotein, dessen Vorhandensein im Serum eine erhöhte Wirtsinfektiosität bedeutet und mit einer höheren Viruslast korreliert. Studien, die den Zusammenhang zwischen HBeAg und vertikaler Übertragung untersuchten, zeigen, dass das Vorhandensein von HBeAg mit erhöhten vertikalen Übertragungsraten bei Müttern, die HBV-Trägerinnen sind, korreliert.

Fallkontrollstudien aus Indien und Kanada zeigen, dass eine HBeAg-Positivität zu einer vertikalen Übertragung von 65 bis 78 % führt, während die Übertragungsrate bei Müttern, die HBeAg-negativ waren, mit 9 bis 23 % deutlich niedriger war.22,23 Eine andere Studie zeigte, dass ein positives HBeAg eine OR von 17 für die vertikale Übertragung aufweist.11 Daher ist HBeAg ein signifikanter Faktor, der die Rate der vertikalen HBV-Übertragung erhöht.

HBV-DNA-Viruslast

Die HBV-Viruslast (VL) spiegelt den Grad der mütterlichen Virämie wider, und eine nachweisbare VL ist ein signifikanter Risikofaktor für die vertikale Übertragung. Sie wird mit modernen PCR-Tests bestimmt, die die Menge der in einer Probe vorhandenen HBV-DNA quantifizieren. Das pathologische Korrelat für ein erhöhtes Risiko der intrauterinen Übertragung wurde in Studien mit immunhistologischer Färbung von Plazentagewebe zum Nachweis von HBV nachgewiesen. Die Infektiosität der Plazenta verläuft progressiv durch die Zellschichten von der mütterlichen zur fetalen Seite, und die Tiefe der Gewebsinfektion steht in linearem Zusammenhang mit der HBV-VL.11 Eine höhere HBV-VL führt ebenfalls zu einem erhöhten Übertragungsrisiko im Vergleich zu niedrigeren DNA-Titern.24,25 Mehrere Studien belegen, dass das Risiko einer intrauterinen Infektion mit steigender VL zunimmt; es gibt jedoch eine deutliche Variabilität. Die Cut-off-Werte reichen von 105-108 Kopien/ml als Höhe der Virämie, bei der eine vertikale Übertragung assoziiert ist.25-27 In der Studie von Wiseman et al. lag die Übertragungsrate bei über 1,0 × 108 Kopien/ml bei 9 %, während unterhalb dieser Schwelle keine Übertragung festgestellt wurde.25 Im Vergleich zu HBeAg scheint HBV VL ein stärkerer unabhängiger Prädiktor für die vertikale Übertragung zu sein, wie logistische Regressionsstudien zeigen.24

Andere Faktoren

Der HBV-Genotyp scheint in einer Fallkontrollstudie nicht signifikant mit der vertikalen Übertragung zu korrelieren.23 Drohende Frühgeburten sind ein signifikanter Risikofaktor für die HBV-Übertragung (OR 5,44, CI 1,15-25,67), drohende Fehlgeburten und Multiparität hingegen nicht.11 Umgekehrt ist das Vorhandensein von HBV-DNA im Nabelschnurblut mit höheren Raten von Frühgeburten assoziiert;28 das Vorhandensein von Nabelschnurvirämie war jedoch kein Risikofaktor für die vertikale Übertragung.28

Invasive diagnostische Tests können zu einem theoretisch erhöhten Risiko einer vertikalen Übertragung während der Schwangerschaft beitragen, was höchstwahrscheinlich auf die Störung der normalen Gewebeschranken zurückzuführen ist, die zu einer Kontamination des Fötus mit mütterlichem Blut führt. Pränatale Tests mit Fruchtwasseruntersuchung scheinen ein geringes Risiko für die Übertragung von HBV zu bergen; die verfügbaren Daten sind jedoch unzureichend.29 Bei Personen, die zum Zeitpunkt der Fruchtwasseruntersuchung HBeAg-positiv sind, besteht ein nicht signifikanter Trend zu einer erhöhten Übertragung.29 Für die Chorionzottenbiopsie oder die Cordozentese liegen derzeit keine Daten vor.

Immunprophylaxe

Unter Immunprophylaxe versteht man die Anwendung von Hepatitis-B-Immunglobulinen (HBIG) und/oder HBV-Impfstoff zur Verhinderung der perinatalen HBV-Übertragung von der Mutter auf das Kind. „Gemeinsame Immunprophylaxe“ bezieht sich auf die Strategie, sowohl HBIG als auch Impfstoff zusammen zu verwenden.

HBIG beim Neugeborenen

HBIG ist ein Plasmaprodukt, das aus gepoolten HBV-immunen Spendern gewonnen wird, die hohe Antikörpertiter gegen HBsAg aufweisen. Es wird dem Neugeborenen einer HBV-positiven Mutter in der Regel zum Zeitpunkt der Geburt als intramuskuläre Injektion verabreicht. Die vorgebildeten Spender-Antikörper sorgen für eine sofortige, aber vorübergehende passive Immunisierung des Neugeborenen.30 Eine Metaanalyse ergab, dass HBIG die HBV-Übertragungsrate im Vergleich zu Placebo signifikant reduziert (OR 0,5, CI 0,41-0,6), wenn es dem Neugeborenen zum Zeitpunkt der Geburt verabreicht wird.31 Das Sicherheitsprofil ist ausgezeichnet, und in den meisten Studien wird nur über leichte unspezifische Ereignisse berichtet.31

HBIG bei der HBV-infizierten Mutter

Zusätzlich zur routinemäßigen gemeinsamen Immunprophylaxe für das Neugeborene zeigt eine Meta-Analyse von 37 RCTs die Wirksamkeit einer HBIG-Gabe bei der Mutter vor der Geburt, um die vertikale Übertragung, vermutlich durch intrauterine HBV-Exposition, zu reduzieren.32 Mehrere HBIG-Dosen im dritten Trimester (typischerweise 100-200 IE IM in der 28., 32. und 36. Schwangerschaftswoche) scheinen die Übertragung von der Mutter auf das Kind zu verringern, da sie die mütterliche Viruslast senken und die passive fetale Immunität durch den Plazenta-Antikörper-Transfer in der Gebärmutter erhöhen. Im Vergleich zu Placebo ist das Übertragungsrisiko (gemessen an der HBV-Viruslast, OR 0,15, CI 0,07-0,3; an HBsAg, OR 0,22, CI 0,17-0,29) bei der Anwendung von HBIG im dritten Trimester geringer. In der Studie wurden auch höhere Raten von Anti-HBs-Positivität bei Neugeborenen festgestellt (OR 11,79, CI 4,69-29,61), was auf ein höheres Schutzniveau bei Personen hindeutet, deren Mütter HBIG erhielten. Bei der Nachbeobachtung nach 9-12 Monaten wies die HBIG-Gruppe im Vergleich zu Placebo geringere Raten persistierender Infektionen auf (OR 0,33, CI 0,21-0,51).32 Die Autoren kommen zu dem Schluss, dass die Verwendung von HBIG im dritten Trimester eine wirksame und sichere Methode zur Verringerung des Risikos der vertikalen HBV-Übertragung darstellt.

HBV-Impfstoff

Der Hepatitis-B-Impfstoff ist seit 1981 unter Verwendung von aus Plasma gewonnenen Methoden erhältlich, und heute sind verschiedene Formulierungen und Produktionsverfahren kommerziell verfügbar.33 Die meisten modernen HBV-Impfstoffe werden mittels rekombinanter DNA-Techniken hergestellt, die ein gereinigtes HBsAg-Virusprotein ergeben, das als intramuskuläre Injektion in mehreren Dosen nach einem bestimmten Zeitplan verabreicht wird. Der Impfstoff wird Neugeborenen von Müttern, die HBV-Träger sind, in der Regel routinemäßig in drei separaten Dosen verabreicht: bei der Geburt, nach einem Monat und nach sechs Monaten. Die Exposition gegenüber dem viralen Protein induziert eine adaptive Immunität, die zu einer lebenslangen Produktion von Antikörpern gegen HBV, insbesondere Anti-HBs, führt. Da der HBV-Impfstoff nur gereinigtes virales Protein enthält, besteht kein Risiko einer aktiven Infektion. In Bezug auf die Wirksamkeit wurden keine Unterschiede zwischen rekombinanten und aus Plasma gewonnenen HBV-Impfstoffen festgestellt.31

Im Hinblick auf die Wirksamkeit wurde in einer Meta-Analyse mehrerer HBV-Impfstoffstudien eine signifikante Verringerung der HBV-Übertragung durch den Impfstoff im Vergleich zu Placebo festgestellt (RR 0,28, CI 0,2-0,4).31 Darüber hinaus kann der Impfstoff allein, ohne Zugabe von HBIG bei der Geburt, Schutzraten von > 83 % bieten.34 Neben einer wirksamen Postexpositionsprophylaxe für das Neugeborene ergeben sich auch langfristige Vorteile für das Kind. In einer zehnjährigen Nachuntersuchung einer großen Kohorte (n = 972) taiwanesischer und amerikanischer Kinder, die bei der Geburt geimpft wurden, wurde berichtet, dass von den 85 %, die erfolgreich auf den Impfstoff ansprachen, nur 3 bis zum Alter von 10 Jahren eine chronische HBV-Infektion entwickelten. Im Gegensatz dazu waren die meisten (84,1 %) der nicht geimpften Kinder im Alter von 12 Monaten chronisch infiziert.35

Kombinationsimmunprophylaxe

Die gemeinsame Immunprophylaxe mit HBIG und HBV-Impfstoff hat nachweislich Vorteile bei der Verringerung der Übertragung von der Mutter auf das Kind. Eine Metaanalyse von 3 RCTs ergab, dass HBIG plus Impfstoff zusammen die HBV-Infektionsraten bei Neugeborenen im Vergleich zu Placebo signifikant verringerte (RR 0,08, CI 0,03-0,17).31 Im Vergleich dazu wurde berichtet, dass HBIG plus Impfstoff im Vergleich zum Impfstoff allein eine höhere Wirksamkeit aufweist (RR 0,54, CI 0,41-0,53). Daher ist eine gemeinsame Immunprophylaxe, bei der sowohl HBIG als auch Impfstoff eingesetzt werden, zur Verringerung der HBV-Übertragungsraten besser geeignet als die alleinige Anwendung von HBIG und stellt im Allgemeinen den Behandlungsstandard dar.

Versagen der Immunprophylaxe

Versagen der Immunprophylaxe oder eine „Durchbruch“-Infektion ist definiert als eine persistierende HBV-Infektion des Neugeborenen, das geimpft und/oder mit HBIG behandelt wurde, angezeigt durch ein positives HBsAg oder eine messbare HBV-Viruslast 9-12 Monate nach der Geburt. Die gemeldeten Misserfolgsraten liegen zwischen 1-14 %12,15,27 trotz Immunprophylaxe. Der Mechanismus, der dem Scheitern der Immunprophylaxe zugrunde liegt, scheint auf einer intrauterinen Übertragung zu beruhen, bei der der Fötus bereits in der Gebärmutter infiziert ist und somit die schützende Wirkung von Impfstoff oder HBIG aufgehoben wird.1

Zu den Faktoren, die mit dem Scheitern in Verbindung gebracht werden, gehören HBeAg-Positivität und hohe HBV-Viruslasten.15,23,27 DNA-Werte über 1,0 × 108 Kopien/ml sind mit einem Versagen der Immunprophylaxe verbunden.27 Eine Meta-Analyse von drei randomisierten klinischen Studien aus dem 10-jährigen niederländischen Impfprogramm für Neugeborene ergab eine 100 %ige Wirksamkeit der Immunprophylaxe, wenn die HBV-Viruslast weniger als 150 pg/ml (etwa 107 Kopien/ml) beträgt, und nur 68 %, wenn sie über diesem Schwellenwert liegt.36 Obwohl die gemeldeten Misserfolgsraten der kombinierten Postexpositions-Immunprophylaxe je nach geografischem Standort und Zeitpunkt der Studie stark variieren und die Quantifizierung der HBV-Viruslast von den damals verwendeten Tests abhängt, ist klar, dass ein Misserfolg in einer signifikanten Minderheit der Fälle auftritt und dass eine hohe Viruslast eher zu einem Misserfolg führt.

Prophylaxe mit antiviralen Mitteln

Da ein Teil der HBV-Übertragungen trotz gemeinsamer Immunprophylaxe, wie oben beschrieben, nicht verhindert werden kann, können antivirale Mittel eingesetzt werden, um das Risiko einer vertikalen Übertragung weiter zu verringern. Durch die Verringerung der mütterlichen Viruslast wird die Übertragung über die Plazenta verringert, was zu niedrigeren intrauterinen Infektionsraten führt.32 Mehrere antivirale Wirkstoffe werden derzeit zur Behandlung chronischer HBV-Infektionen bei nicht schwangeren Patientinnen eingesetzt; es müssen jedoch zusätzliche Überlegungen angestellt werden, da antivirale Medikamente, obwohl sie bei Erwachsenen sicher und gut verträglich sind, für den sich entwickelnden Fötus teratogene Risiken darstellen können. Es ist wichtig zu wissen, dass die antiviralen Mittel, die gegen HBV wirksam sind, keine zugelassene Indikation in der Schwangerschaft haben und ihre Anwendung in der Schwangerschaft als „off-label“ angesehen wird.

Wenn eine Anwendung in Betracht gezogen wird, werden antivirale Mittel in der Regel im späten zweiten oder dritten Trimester der Schwangerschaft begonnen. Der Grund dafür ist, dass die intrauterine Übertragung hauptsächlich nach der 28. Schwangerschaftswoche stattfindet, während Plazentastudien eine geringe Übertragung im ersten und zweiten Trimester zeigen.10,38 Darüber hinaus ist das dritte Trimester im Allgemeinen ein relativ sicheres Zeitfenster für den mütterlichen Arzneimittelgebrauch, da die fetale Organogenese zu diesem Zeitpunkt weitgehend abgeschlossen ist und somit das Risiko einer Teratogenität geringer ist. Bei diesen Zeitpunkten handelt es sich um Näherungswerte, und der Arzt muss auch die anfängliche Viruslast berücksichtigen, die bei einem gesunden jungen Erwachsenen über hundert Millionen Kopien/ml betragen kann, sowie die Zeit bis zur Entbindung.

Das Antiretrovirale Schwangerschaftsregister führt Daten über verschiedene Medikamente, die in allen Trimestern der Schwangerschaft verwendet wurden, und ihre fetale Sicherheit wurde bewertet. Die vorhandenen Daten über die Gesamtrate der Geburtsfehler mit Lamivudin oder Tenofovir liegen bei 2,8 % (CI 2,5-3,2 %), was sich nicht signifikant von der Grundgesamtheit unterscheidet (p = 0,90).39 Darüber hinaus ist die Rate der Geburtsfehler in allen drei Trimestern ähnlich.39

Die Indikation für den Einsatz antiviraler Mittel ist nicht eindeutig festgelegt, da Schwellenwerte für eine erhöhte Übertragung bei einer großen Bandbreite empfänglicher HBV-Viruslasten gesehen werden können. Wie bereits erwähnt, ist eine Viruslast von 105-108 Kopien/ml mit einem erhöhten Risiko der vertikalen Übertragung verbunden.25-27 Daher ist es sinnvoll, die Initialisierung einer antiviralen medikamentösen Therapie > 105 Kopien/ml im späten zweiten oder dritten Trimester in Betracht zu ziehen, um je nach Viruslast einen größeren Sicherheitsspielraum zu haben.

Es ist auch wichtig, die Tatsache im Auge zu behalten, dass schwangere Patientinnen mit chronischer HBV dem Risiko eines Reaktivierungsschubs während der Schwangerschaft ausgesetzt sind. Ungeimpfte schwangere Patientinnen sind ebenfalls nicht immun gegen HBV und können sich bei einer Exposition mit akuter HBV infizieren. Unter diesen Umständen kann auch eine antivirale Therapie erforderlich sein, um die schwangere Mutter sowie den Fötus40 oder einen akuten Reaktivierungsschub der chronischen HBV zu behandeln.41,42

In den zitierten Einzelfällen wurde Lamivudin als Monotherapie oder als Teil einer Kombinationstherapie im frühen bis späten zweiten Trimester mit erfolgreicher Stabilisierung des Leberversagens der Mutter und ohne Komplikationen in der Schwangerschaft oder Folgeerscheinungen beim Neugeborenen eingesetzt. Diese Fälle verdeutlichen die Notwendigkeit, die mütterliche Leberbiochemie während der gesamten Schwangerschaft zu überwachen. Wie wichtig die Überwachung der Leberbiochemie während der Schwangerschaft ist, wird durch einen Bericht über eine akute Reaktivierung während der Schwangerschaft unterstrichen, die zu einem Schwangerschaftsabbruch und einer dringenden Lebertransplantation führte.43

Eine verwandte klinische Frage betrifft Frauen mit chronischem HBV, die zum Zeitpunkt der Schwangerschaft eine chronische antivirale Therapie erhalten. Eine gängige Praxis besteht darin, die antiviralen Mittel aus Angst vor Teratogenität vor allem während des ersten und frühen zweiten Trimesters abzusetzen. In einer kleinen Studie aus Korea44 wurde berichtet, dass etwa die Hälfte der Patientinnen eine Erhöhung der Serum-ALT um das bis zu Fünffache der oberen Grenze des Normalwerts entwickelt, obwohl keine hepatische Dekompensation gemeldet wurde. Nicht unerwartet entwickelte die Mehrheit der Patienten nach Absetzen der antiviralen Mittel eine aktive HBV-Virämie. Das Risiko eines Aufflackerns der ALT war bei denjenigen am höchsten, die vor Beginn der Einnahme antiviraler Mittel vor der Schwangerschaft eine erhöhte ALT aufwiesen.

Es ist wichtig, sich vor Augen zu halten, dass Patienten, die vor ihrer Schwangerschaft antivirale Mittel benötigten, eine andere Gruppe darstellen als die Mehrheit der chronisch gesunden Träger mit klinisch ruhender Erkrankung. Die letztgenannte Gruppe stellt die Mehrheit der Patienten dar, und es ist bekannt, dass die meisten schwangeren HBV-Trägerinnen während der gesamten Schwangerschaft eine normale Leberbiochemie aufweisen, auch wenn bei einer signifikanten Minderheit, die HBeAg-seropositiv ist, nach der Schwangerschaft ein Hepatitis-Schub auftreten kann.45 Es liegt auf der Hand, dass die schwangere HBV-Patientin engmaschig leberbiochemisch überwacht werden muss, um gegebenenfalls eine antivirale Therapie einzuleiten. Eine Überwachung der Leberbiochemie ist auch nach der Geburt erforderlich, und Mütter, bei denen eine antivirale Therapie zur Neugeborenenprophylaxe eingeleitet wurde, müssen die antiviralen Mittel möglicherweise noch einige Monate nach der Entbindung weiter einnehmen.

Dieser letzte Abschnitt konzentriert sich auf einzelne antivirale Mittel, deren Einsatz in der Schwangerschaft belegt ist. Tabelle 1 gibt einen Überblick.

Lamivudin

Lamivudin ist nach der Klassifizierung der US-amerikanischen Food and Drug Administration ein Medikament der Schwangerschaftskategorie C, was darauf hinweist, dass in Reproduktionsstudien an Tieren über unerwünschte Wirkungen berichtet wurde und dass es keine kontrollierten Studien an schwangeren Frauen gibt, dass aber der potenzielle Nutzen die Anwendung trotz der Risiken angemessen erscheinen lässt.46 Es gehört zu einer Medikamentenklasse, die als Nukleosid-Reverse-Transkriptase-Hemmer (NRTI) bekannt ist, und hemmt die HBV-DNA-Replikation. Die übliche untersuchte Dosierung beträgt 100 mg/Tag, beginnend in der 28. Schwangerschaftswoche bis zu einem Monat post partum.37 Die Anwendung von Lamivudin im dritten Trimester zeigt laut einer Meta-Analyse von Shi et al. eine um 12 bis 23,7 % geringere Inzidenz intrauteriner Infektionen beim Neugeborenen im Vergleich zu Placebo.37 Auch die HBV-DNA-Viruslast ging in der Lamivudin-Gruppe im Vergleich zu Placebo signifikant zurück.47 Je nach Methode der HBV-Diagnose beim Neugeborenen beträgt die OR 0,38 CI 0,15-0,94 p = 0,04 für das Vorhandensein von HBsAg und OR 0,22 CI 0,12-0,40 p 37 Eine weitere Meta-Analyse legt nahe, dass der Beginn von Lamivudin in der 28. Woche wirksamer ist als der Beginn in der 32. Wichtig ist, dass während des Behandlungsverlaufs und der Nachbeobachtung keine signifikanten unerwünschten Wirkungen beobachtet wurden.37,48

Die Sicherheit der Anwendung von Lamivudin vor der Schwangerschaft, die in der frühen und letzten Phase der Schwangerschaft fortgesetzt wurde, ist ebenfalls kürzlich untersucht worden.49 Bei 92 Schwangerschaften wurden nur zwei fötale Anomalien festgestellt: ein Hämangiom der Kopfhaut und eine zerebrale Lähmung. Die Forscher stellten fest, dass die Rate der fötalen Anomalien nicht höher war als bei Müttern, die kein Lamivudin erhielten, und kamen zu dem Schluss, dass Lamivudin im ersten Trimester der Schwangerschaft und während der gesamten Schwangerschaft sicher ist.

Trotz der gemeldeten Wirksamkeit von Lamivudin bei der Verringerung des Risikos einer HBV-Übertragung hat das Medikament Einschränkungen, die es zu einer suboptimalen Wahl für schwangere Frauen machen. Es wird berichtet, dass Lamivudin eine niedrige Schwelle für die Entwicklung von Resistenzen hat, mit einer 24%igen Inzidenz von Resistenzen nach einem Jahr der Anwendung bei nicht schwangeren Patientinnen und einer 70%igen Inzidenz nach vier Jahren.50 Die Entwicklung einer Lamivudin-Resistenz kann auch das Risiko einer Resistenz gegen andere antivirale HBV-Wirkstoffe erhöhen.51 Berücksichtigt man die relativ geringe Wirksamkeit von Lamivudin im Vergleich zu anderen antiviralen HBV-Wirkstoffen,52 die Tatsache, dass die Zielpopulation in der Schwangerschaft eine hohe Viruslast hat, und die erhöhte Wahrscheinlichkeit der Entwicklung antiviral resistenter HBV-Stämme mit zunehmender Viruslast, dann ist klar, dass Lamivudin eine suboptimale Wahl ist, die für die Mutter potenzielle Risiken in Bezug auf die künftige antivirale Behandlung nach der Schwangerschaft mit sich bringt.

Telbivudin

Telbivudin wird von der US-amerikanischen Arzneimittelbehörde FDA in die Schwangerschaftskategorie B eingestuft, wobei in Tierstudien kein oder nur ein minimales Risiko fötaler Wirkungen festgestellt wurde, aber gut kontrollierte Humanstudien fehlen oder Tierstudien berichten über schädliche fötale Wirkungen, aber gut kontrollierte Humanstudien nicht.39 Telbivudin ist ein synthetisches Thymidin-Nukleosid-Analogon und ein Reverse-Transkriptase-Hemmer mit Aktivität gegen HBV.

Telbivudin hat Berichten zufolge in klinischen Studien eine größere Wirksamkeit als Lamivudin.53 Obwohl eine Resistenz gegen Telbivudin auftritt, ist das Risiko deutlich geringer als bei Lamivudin: 5% nach einem Jahr, 11% nach zwei Jahren.54

Die übliche Dosis in der Schwangerschaft beträgt 600mg/Tag, beginnend in der 28. Schwangerschaftswoche bis einen Monat nach der Entbindung.55 Sechs Studien wurden in eine Metaanalyse einbezogen, in der die Wirksamkeit von Telbivudin im Vergleich zu Placebo im dritten Trimester der Schwangerschaft im Hinblick auf die Verringerung der HBV-Übertragung untersucht wurde.55 Die Telbivudin-Gruppen wiesen im Vergleich zu Placebo eine signifikant niedrigere HBV-DNA-Viruslast auf.55 Im Vergleich zu Placebo hatten die Telbivudin-Gruppen signifikant niedrigere HBV-Übertragungsraten bei der Geburt und bei der Nachuntersuchung nach 9-12 Monaten. Je nach Methode der HBV-Diagnose weist Telbivudin eine RR von 0,18 CI 0,08-0,4 für HBV-DNA-Positivität und eine RR von 0,31 CI 0,2-0,49 für das Vorhandensein von HBsAg bei der Geburt auf. Bei der Nachuntersuchung nach 9-12 Monaten ergab sich ein RR von 0,09 CI 0,04-0,22 für die HBV-DNA-Viruslast und ein RR von 0,11 CI 0,04-0,31 für HBsAg (55). Im Vergleich zu Placebo gab es bei Telbivudin keine Unterschiede in Bezug auf schwerwiegende unerwünschte Wirkungen.55

Tenofovir

Tenofovir ist ein Medikament der Schwangerschaftskategorie B der US FDA.39 Es gehört zur NRTI-Klasse und wirkt auf die HBV-Reverse Transkriptase. Tenofovir ist ein wirksames antivirales HBV-Mittel56 , und im Gegensatz zu allen anderen antiviralen HBV-Medikamenten wurde über Tenofovir nicht berichtet, dass es zu Resistenzen führt.57

Dieses Medikament wurde aufgrund seiner Wirksamkeit und seines günstigen Resistenzprofils in der nicht schwangeren Bevölkerung als Mittel der ersten Wahl zur HBV-Behandlung eingesetzt; es gibt jedoch nur wenige Studien zu seiner Verwendung in der Schwangerschaft im Zusammenhang mit HBV. Dennoch hat Tenofovir in Studien mit HIV-Monoinfizierten und HIV/HBV-koinfizierten Müttern seine Wirksamkeit und Sicherheit bewiesen.58 Die Sicherheit der Tenofovir-Exposition für Neugeborene, die vor und während der Schwangerschaft beginnt, wurde kürzlich in einer großen HIV-Studie in Afrika bestätigt.59 Tenofovir war bis zu einer Nachbeobachtungszeit von zwei Jahren nicht mit einem erhöhten Risiko für Totgeburten, angeborene Anomalien, Nierenfunktionsstörungen bei Säuglingen oder niedrigem Gewicht der Säuglinge verbunden. Eine kleine retrospektive Fallstudie in New York, an der elf HBV-virämische und HBeAg-positive Mütter teilnahmen, zeigte eine signifikante Verringerung der Viruslast nach der Anwendung von Tenofovir im dritten Trimester.60 Alle elf geborenen Kinder waren bei der Nachuntersuchung nach 7-9 Monaten HBsAg-negativ. In dieser Serie wurden keine unerwünschten Wirkungen festgestellt. Die übliche Dosierung von Tenofovir beträgt 300 mg/Tag im dritten Trimester, beginnend in der 28. Schwangerschaftswoche, und wird bis zu einem Monat nach der Geburt fortgesetzt.

Die Studie ist zwar vielversprechend in Bezug auf die Wirksamkeit von Tenofovir bei der Verhinderung der vertikalen HBV-Übertragung, doch sind weitere Studien, einschließlich randomisierter kontrollierter Studien, erforderlich, um die Rolle des Medikaments in diesem Zusammenhang vollständig zu klären.

Schlussfolgerungen und Empfehlungen

Die Autoren sind der festen Überzeugung, dass im Jahr 2013 die vertikale Übertragung von HBV vollständig vermeidbar ist und dass selbst ein einziger Fall einer Übertragung inakzeptabel ist. Eine Postexpositions-Immunprophylaxe, bestehend aus Hepatitis-B-Immunglobulin und HBV-Impfung, muss jedem Neugeborenen einer HBV-Trägerin zur Verfügung gestellt werden. Alle schwangeren HBV-Trägerinnen müssen sich während und nach der Schwangerschaft einer leberbiochemischen Überwachung unterziehen. Reaktivierte HBV-Schübe während und nach der Schwangerschaft können mit einer antiviralen Therapie behandelt werden. Bei Patientinnen mit hoher Viruslast, bei denen ein erhebliches Risiko besteht, dass die Postexpositions-Immunprophylaxe versagt, kann im späten zweiten oder dritten Schwangerschaftstrimester mit antiviralen Mitteln begonnen werden. Obwohl es keinen Konsens über eine HBV-Viruslastschwelle für den Beginn einer antiviralen Therapie gibt, schlagen die Autoren eine Schwelle von einer Million Kopien/ml vor.

Abkürzungen

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  ALT: Alanin-Transaminase.

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  Anti-HBs: Hepatitis-B-Oberflächenantikörper.

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  DNA: Desoxyribonukleinsäure.

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  FDA: Food and Drug Administration (USA).

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  HBeAg: Hepatitis B e-Antigen.

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  HBIG: Hepatitis B Immunglobulin.

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  HBsAg: Hepatitis-B-Oberflächenantigen.

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  HBV: Hepatitis-B-Virus.

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  HIV: Humanes Immundefizienz-Virus.

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  NRTI: Nukleosid-Reverse-Transkriptase-Inhibitor.

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  PCR: Polymerase-Kettenreaktion.

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  RCT: randomisierte kontrollierte Studie.

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  VL: Viruslast.

Finanzielle Offenlegung

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