Hydroxychloroquin-Toxizität

Hydroxychloroquin ist ein gut verträgliches Medikament für verschiedene rheumatologische und dermatologische Erkrankungen. Es wurde auch inoffiziell als potenzielle Therapie für das neuartige Coronavirus COVID-19 eingesetzt, obwohl die Daten, die seine Wirksamkeit belegen, gemischt und aufgrund des Fehlens großer kontrollierter Studien hauptsächlich anekdotisch sind. Die Hauptnebenwirkungen sind Magen-Darm-Beschwerden (Erbrechen, Durchfall, Magenkrämpfe), Hautausschlag, Kopfschmerzen, Schwindel und Augentoxizität. Selten können jedoch auch schwerwiegende Nebenwirkungen wie Herzrhythmusstörungen, Bronchospasmen, Angioödeme und Krampfanfälle auftreten. Am Auge kann Hydroxychloroquin die Hornhaut, den Ziliarkörper und die Netzhaut schädigen.

Hydroxychloroquin (Plaquenil) und Chloroquin verursachen okulare Toxizität an verschiedenen Teilen des Auges wie der Hornhaut, dem Ziliarkörper und der Netzhaut. Chloroquin kann auch die Bildung von Katarakt hervorrufen; es liegen jedoch keine Berichte über Hydroxychloroquin und Katarakt vor. Dieser Artikel konzentriert sich auf die Hydroxychloroquin-Retinopathie.

Erkrankung

Chloroquin wurde ursprünglich als Malariamittel eingesetzt. Chloroquin wird heute nur noch selten zugunsten seines Derivats Hydroxychloroquin verwendet. In den Vereinigten Staaten wird Hydroxychloroquin am häufigsten wegen seiner entzündungshemmenden Wirkung in der Rheumatologie und Dermatologie eingesetzt. Seine toxischen Wirkungen auf die Netzhaut zeigen sich in der Makula. Während die frühe Toxizität asymtomatisch sein kann, klagen Patienten mit fortgeschrittenem Toxizitätsstadium über Farbsehstörungen oder parazentrale Skotome. Eine fortgeschrittene Hydroxychloroquin-Toxizität äußert sich in einer Bullseye-Makulopathie. Da die Netzhauttoxizität in der Regel irreversibel ist, stellen die frühzeitige Erkennung der Netzhauttoxizität und das Absetzen des Wirkstoffs die beste Behandlung dar. Die Hornhauttoxizität äußert sich in einer intraepithelialen Ablagerung des Arzneimittels in der Hornhaut, die das Sehvermögen selten beeinträchtigt. Eine Dysfunktion des Ziliarkörpers stört die Akkommodation und ist selten.

Risikofaktoren

Die Hydroxychloroquin-Retinopathie wird am stärksten von der täglichen Dosis und der Dauer der Anwendung beeinflusst. Das Risiko für Toxizität ist bei <5,0 mg/kg Realgewicht/Tag für Hydroxychloroquin und <2,3 mg/kg Realgewicht/Tag für Chloroquin geringer. In den ersten 5 Jahren der Behandlung besteht für die Patienten ein geringes Risiko. Weitere wichtige Risikofaktoren sind Nierenerkrankungen, gleichzeitige Einnahme von Medikamenten (z. B. Tamoxifen) und Makulaerkrankungen, von denen angenommen wird, dass sie das Screening und die Anfälligkeit für Plaquenil und Chloroquin beeinflussen können. Alter, Lebererkrankungen und genetische Faktoren (z. B. Polymorphismen im Cytochrom-P450-Gen, die sich auf die Blutkonzentrationen auswirken können) gelten als weniger wichtige Risikofaktoren, die mit dem Toxizitätsrisiko in Verbindung gebracht werden. Nieren- und Lebererkrankungen prädisponieren für eine Hydroxychloroquin-Toxizität, da sie die Clearance des Medikaments beeinträchtigen. Es wird angenommen, dass das Alter aufgrund des natürlichen Alterungsprozesses des retinalen Pigmentepithels (RPE) zum Gesamtrisiko beiträgt, da das RPE empfindlicher auf toxische Arzneimittel reagiert. Ebenso begünstigen Begleiterkrankungen der Netzhaut die Toxizität aufgrund vorgeschädigter zellulärer Elemente. Bei den empfohlenen Dosen liegt das Risiko einer Toxizität bis zu 5 Jahren unter 1 % und bis zu 10 Jahren unter 2 %, steigt aber nach 20 Jahren auf fast 20 % an. Wenn ein Patient jedoch nach 20 Jahren noch keine Toxizität gezeigt hat, liegt das Risiko, im darauf folgenden Jahr eine Toxizität zu entwickeln, bei nur 4 %. Keratopathie ist selten (<1%) bei Patienten, die mit typischen Dosen von Hydroxychloroquin behandelt werden. Funktionsstörungen des Ziliarkörpers sind selten und es sind keine Risikofaktoren bekannt.

Allgemeine Pathologie

Die Hydroxychloroquin-Retinopathie verursacht eine Zerstörung der Stäbchen und Zapfen der Makula, wobei die Zapfen der Fovea verschont bleiben. Dieses Muster sorgt für das typische Bullseye-Erscheinungsbild. Das RPE wandert in die Bereiche der zerstörten Photorezeptoren ein, so dass pigmentbeladene Zellen in den äußeren nukleären und äußeren plexiformen Schichten zu erkennen sind. Die Hydroxychloroquin-Keratopathie wird durch Ablagerung von unmodifizierten Hydroxychloroquin-Salzen im Epithel verursacht.

Pathophysiologie

Hydroxychloroquin bindet an Melanin, reichert sich im RPE an und verbleibt dort über lange Zeiträume. Es ist direkt toxisch für das RPE und verursacht Zellschäden und Atrophie. Dies geschieht durch eine Störung des RPE-Stoffwechsels, insbesondere durch eine Schädigung der Lysosomen, und durch eine verminderte Phagozytoseaktivität gegenüber abgeschiedenen äußeren Photorezeptorsegmenten. Die Anhäufung von Photorezeptor-Außensegmenten führt zur Degeneration des RPE, zur Migration in die äußere Netzhaut und schließlich zum Verlust der Photorezeptoren.

Primärprävention

Eine vollständige augenärztliche Untersuchung wird vor Beginn oder innerhalb des ersten Jahres nach Beginn der Hydroxychloroquin-Therapie empfohlen. Bei dieser Untersuchung sollten die Patienten eine Fundusuntersuchung erhalten; bei Makulopathie sollten zusätzlich Gesichtsfelder und eine optische Kohärenztomographie im Spektralbereich (SD-OCT) durchgeführt werden. Das jährliche Screening sollte bei den meisten Patienten nach 5 Jahren Drogenkonsum beginnen, bei denjenigen, bei denen größere Risikofaktoren vorliegen, sollte es jedoch früher beginnen. Das jährliche Screening sollte sowohl automatische Gesichtsfelder als auch SD-OCT umfassen. Bemerkenswert ist, dass das 10-2-Feld eine hohe Auflösung innerhalb der Makula hat, aber neuere Daten deuten darauf hin, dass breitere Testmuster (24-2 oder 30-2) für Patienten asiatischer Abstammung erforderlich sind, bei denen die Wahrscheinlichkeit höher ist, dass sich pathologische Befunde über die zentrale Makula hinaus erstrecken. Bemerkenswert ist, dass afroamerikanische und hispanische Patienten ebenfalls eine etwas höhere Neigung zu pathologischen Befunden außerhalb der zentralen Makula zu haben scheinen, aber der genaue Zusammenhang ist in diesen Populationen noch nicht ganz geklärt. Zu den zusätzlichen Tests, die in Betracht gezogen werden sollten, gehören die multifokale Elektroretinographie (mfERG) und die Fundusautofluoreszenz (FAF). Mikroperimetrie und adaptive Optik könnten in Zukunft hilfreich sein, ihre potenzielle Rolle beim Screening wird jedoch noch untersucht. Farbtest, Amsler-Gitter, OCT im Zeitbereich, Fluoreszeinangiographie und Vollfeld-ERG werden für das Screening auf Hydroxychloroquin-Toxizität nicht mehr empfohlen.

Diagnose

Bei Retinopathie sollten die Patienten nach schlechtem zentralen Sehen, Veränderungen des Farbensehens, zentralen blinden Flecken, Leseschwierigkeiten und Metamorphopsie gefragt werden. Bei Keratopathie sollten die Patienten nach Lichthöfen um das Licht, verminderter Sehschärfe oder Photophobie gefragt werden. Bei einer Ziliarkörperdysfunktion sollten die Patienten nach Schwierigkeiten beim Lesen und bei anderen Tätigkeiten, die eine Akkommodation erfordern, gefragt werden. Zur Beurteilung von Risikofaktoren sollten ihnen Fragen gestellt werden, z. B. wann sie mit der Einnahme von Plaquenil begonnen haben, wie hoch ihre derzeitige Dosierung ist, wie hoch ihr derzeitiges Körpergewicht ist, ob sie in der Vergangenheit eine augenärztliche Untersuchung hatten oder nicht, wie oft sie ihren Rheumatologen aufsuchen, ob sie eine Leber- oder Nierenerkrankung haben und ob sie andere Arzneimittel einnehmen, die mit Netzhauttoxizität in Verbindung gebracht werden, wie z. B. Tamoxifen.

Körperliche Untersuchung

Die körperliche Untersuchung sollte sich auf die Erkrankung konzentrieren, die die Einleitung der Hydroxychloroquin-Therapie erforderlich machte. Die Kenntnis des Status des primären Krankheitsprozesses ist hilfreich, um festzustellen, ob eine Beendigung der Behandlung oder eine Senkung der Medikation angezeigt ist.

Anzeichen

Die Hydroxychloroquin-Retinopathie wird durch eine Anhäufung des systemischen Arzneimittels verursacht, weshalb die Befunde bilateral und symmetrisch sind. Die ersten Anzeichen einer Hydroxychloroquin-Toxizität sind ein Makulaödem und/oder eine bilaterale granuläre Depigmentierung des RPE in der Makula. Bei fortgesetzter Exposition gegenüber dem Arzneimittel kann dies zu einer atrophischen Bullseye-Makulopathie mit konzentrischen Ringen aus Hypopigmentierung und Hyperpigmentierung um die Fovea herum fortschreiten. Wie bereits erwähnt, können sich diese Befunde bei Patienten asiatischer Abstammung in der peripheren Makula in der Nähe der Arkaden befinden, und diese Veränderungen können bei weiterer Arzneimittelexposition auf andere Bereiche des Augenhintergrunds übergreifen und eine weit verbreitete Atrophie verursachen. Zu diesem Zeitpunkt können auch eine Abschwächung der retinalen Arteriolen und eine Blässe des Sehnervenkopfes zu beobachten sein. Die Hydroxychloroquin-Keratopathie äußert sich in Form von intraepithelialen Ablagerungen. Die Ablagerungen können die Form von Wirbeln, linearen Trübungen oder punktförmigen Läsionen annehmen. Eine Funktionsstörung des Ziliarkörpers lässt sich durch eine schlechte Nahsicht erkennen.

Symptome

Im Anfangsstadium der Hydroxycloroquin-Toxizität sind die Patienten oft symptomlos. Wenn sie Symptome haben, klagen sie über Farbfehlsichtigkeit, insbesondere rote Objekte, fehlendes zentrales Sehen, Schwierigkeiten beim Lesen, vermindertes oder verschwommenes Sehen, Blendung, blinkende Lichter und Metamorphopsie. Die Symptome treten häufig in beiden Augen auf. Bei der Keratopathie klagen die Patienten über Lichthöfe um das Licht und Photophobie. Bei einer Ziliarkörperdysfunktion sind die Patienten nicht in der Lage, zu lesen oder anderen Tätigkeiten nachzugehen, die eine Akkommodation erfordern.

Diagnostische Verfahren

Der früheste Befund ist eine Störung in der parafovealen ellipsoiden Zone. In späteren Stadien kann dies von Veränderungen der parafovealen äußeren Kernschicht, der inneren plexiformen Schicht und der äußeren Begrenzungsmembran begleitet sein. Bei früher Toxizität wurde auch eine Verdickung der retinalen Pigmentepithel-Bruchs’schen Membran beobachtet. Das klassische „fliegende Untertasse“-Zeichen ist auf dem OCT zu sehen und beschreibt eine Erhaltung der äußeren Netzhautschichten subfoveal mit perifovealem Verlust der ellipsoiden Zone auf beiden Seiten der Fovea in einem Zeilenscan. Es wurde auch über Defekte des Ganglienzellkomplexes und der peripapillären retinalen Nervenfaserschicht berichtet.

In frühen Fällen von Toxizität zeigen die Gesichtsfelder typischerweise ein parazentrales Skotom. Wenn ein 24-2- oder 30-2-Feld durchgeführt wird, sollte das 2-Grad-Skotom übersehen werden, das bei 10-2-Feldern zu sehen ist; bei diesen Tests kann stattdessen ein kleiner zentraler Defekt zu sehen sein. Der Risikobereich auf einem 10-2-Humphrey-Gesichtsfeld liegt bei nicht-asiatischen Patienten typischerweise zwei bis sechs Grad vom Zentrum entfernt, obwohl es natürlich Ausnahmen gibt.

Die Fundusautofluoreszenz kann eine frühe parafoveale oder extramakuläre Photorezeptorschädigung als einen Bereich mit Hyperautofluoreszenz aufzeigen, der einer Ausdünnung im SD-OCT vorausgehen kann. Später kann dieser Bereich eine Hypoautofluoreszenz aufweisen, wenn das RPE atrophisch wird. Das multifokale ERG kann bei früher Retinopathie eine Depression im parafovealen oder extramakulären Bereich zeigen.

Laboruntersuchungen

Es gibt keine indizierten Laboruntersuchungen. Leber- und Nierenfunktionstests können jedoch bei der Bestimmung des Risikoprofils eines Patienten helfen.

Differenzialdiagnose

Die Hydroxychloroquin-Makulopathie hat gemeinsame Merkmale mit mehreren erworbenen oder angeborenen Erkrankungen der Makula. Die Differentialdiagnose umfasst altersbedingte Makuladegeneration, Zapfendystrophie, Stäbchen- und Zapfendystrophie, Morbus Stargardt, neuronale Ceroidlipofuszinose und fenestrierte Glanzmakuladystrophie.

Allgemeine Behandlung

Bei den ersten Anzeichen einer Netzhauttoxizität sollte Hydroxychloroquin abgesetzt werden, um weitere Netzhautschäden und einen Sehverlust zu verhindern.

Medikamentöse Therapie

Es gibt keine Diät oder medikamentöse Therapie, um diese Art von Netzhauttoxizität zu verhindern oder zu behandeln; der beste Ansatz ist die Primärprävention. Wenn eine echte Bullseye-Makulopathie bei der Untersuchung sichtbar wird, ist die Krankheit oft schon seit Jahren fortgeschritten. Bei der Empfehlung, das Medikament abzusetzen, ist es wichtig, mit dem Rheumatologen des Patienten (oder dem Verordner des Medikaments) zusammenzuarbeiten, damit auch die systemische Kontrolle der Krankheit angesprochen und optimiert wird.

Medizinische Nachsorge

Patienten sollten untersucht werden, bevor sie mit Hydroxychloroquin beginnen. Die Patienten sollten nach 5 Jahren Therapie und danach jährlich erneut untersucht werden, es sei denn, es liegen Risikofaktoren vor; in diesem Fall sollten die jährlichen Untersuchungen früher beginnen.

Chirurgie

Es gibt keine chirurgische Therapie.

Prognose

Im Allgemeinen ist die Hydroxychloroquin- und Chloroquin-Retinopathie nicht reversibel, und selbst nach dem Absetzen des Medikaments scheinen die zellulären Schäden für eine gewisse Zeit fortzuschreiten. Je früher die Retinopathie jedoch erkannt wird, desto größer ist die Chance, das Sehvermögen zu erhalten. Es wurde berichtet, dass die Keratopathie vollständig reversibel ist.

1. Gbinigie K, Frie K. Should chloroquine and hydroxychloroquine be used to treat COVID-19? A rapid review. BJGP Open 2020. 2020;Epub ahead of press.
2. 2.00 2.01 2.02 2.03 2.04 2.05 2.06 2.07 2.08 2.09 2.10 2.11 2.12 Yam, J.C. & Kwok, A.K. 2006. Okuläre Toxizität von Hydroxychloroquin. Hong Kong Med J 12: 294-304.
3. 3.00 3.01 3.02 3.03 3.04 3.05 3.06 3.07 3.08 3.09 3.10 Marmor MF, Kellner U, Lai TYY, Melles RB, Mieler WF, für die American Academy of Ophthalmology. Empfehlungen zum Screening auf Chloroquin- und Hydroxychloroquin-Retinopathie. Ophthalmology. 2016;123:1386-94.
4. 4.0 4.1 4.2 4.3 4.4 Lang, G.K. Ophthalmology: Ein Taschenlehrbuch-Atlas (Thieme, Stuttgart, 2007).
5. Lee Y, Vinayagamoorthy N, Han K, et al. Association of polymorphisms of cytochrome P450 2D6 with blood hydroxychloroquine levels in patients with systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheumatol. 2016;68:184-90.
6. Blodi, D.A.Q.a.B.A. Clinical Retina (AMA Press, 2002).
7. 7.0 7.1 Melles RB, Marmor MF. Perizentrale Retinopathie und Rassenunterschiede bei Hydroxychloroquin-Toxizität. Ophthalmology. 2015;122:110-6.
8. 8.0 8.1 Lee DH, Meelles RB, Joe SG, et al. Pericentral hydroxychloroquine retinopathy in Korean patients. Ophthalmology. 2015;122:1252-6.
9. Bernstein, H.N. 1983. Ophthalmologische Überlegungen und Tests bei Patienten, die eine Langzeit-Antimalariatherapie erhalten. Am J Med 75: 25-34.
10. Marmor MF. Vergleich von Screening-Verfahren bei Hydroxychloroquin-Toxizität. Arch Ophthalmol. 2012;130:461-9.
11. Kellner U, Renner AB, Tillack H. Fundusautofluoreszenz und mfERG zur Früherkennung von Netzhautveränderungen bei Patienten unter Chloroquin/Hydroxychloroquin. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2006;47:3561-8.