Inhibin B bei Jungen während der Kindheit und Pubertät
Inhibin B ist ein heterodimeres Glykoprotein-Hormon, das zur Superfamilie der β-Wachstumsfaktoren gehört und aus einer α- und einer β-Untereinheit besteht. Die Produktion von Inhibin B scheint vor und nach der Pubertät unterschiedlich zu sein, sowohl in Tier- als auch in Humanmodellen: In vorpubertären Hoden wird es nur von Sertoli-Zellen produziert, die sowohl α- als auch β-Einheiten herstellen können, während es nach der Pubertät auch von Keimzellen produziert werden kann. Bei pubertären Jungen steigt Inhibin B unmittelbar nach dem Anstieg des Serum-FSH an, was darauf hindeutet, dass FSH die Sertoli-Zellen stimulieren könnte. Vorpubertäre Sertoli-Zellen sind in der Lage, Inhibin B auch nach Stimulierung mit humanem Choriongonadotropin (HCG) zu produzieren, während dies in reiferen Sertoli-Zellen nicht möglich ist.
Inhibin B bei kryptorchiden Kindern
Die Serumspiegel von Inhibin B stehen in enger Beziehung zum Status des Keimepithels. Sie scheinen die Funktion der Sertoli-Zellen direkt widerzuspiegeln und auch bei kryptorchiden Probanden in direktem Zusammenhang mit der Anzahl der Spermatogonien zu stehen. In der Tat sind die Inhibin-B-Serumspiegel bei kryptorchiden Kindern und Jungen sehr niedrig. Bei kryptorchiden Kindern und Jungen wurde auch ein niedriges Inhibin B/FSH-Verhältnis festgestellt, das häufig mit erhöhten FSH-Spiegeln bei Kindern mit spontanem Deszensus beider Hoden und bei Kindern mit „milden“ Formen des Kryptorchismus einhergeht. Diese Daten deuten darauf hin, dass sogar spontan abgestiegene Hoden und „milde“ nicht abgestiegene Hoden eine gewisse Hodenfunktionsstörung aufweisen können.
Nach einer bilateralen Orchidopexie könnten niedrige Inhibin B-Werte verdächtig für einen hypogonadotropen Hypogonadismus sein, insbesondere wenn sie mit verringerten FSH-Werten einhergehen.
Bei Kindern mit Kryptorchismus veränderte sich die Inhibin-B-Antwort nach einer kurzen HCG-Gabe in verschiedenen Altersstufen: Sie stieg nur bei präpubertären Jungen an, während bei älteren Jungen keine Reaktion oder sogar eine Abnahme festgestellt wurde. Daher scheinen die hormonellen Reaktionsmuster je nach Reifegrad des Hodengewebes unterschiedlich zu sein.
Wie bereits erwähnt, wird Inhibin B unter FSH-Stimulation produziert. Die tatsächliche Rolle dieses Zusammenhangs bei der Entwicklung einer normalen Hodenfunktion ist jedoch noch unbekannt, und seine mögliche Rolle im Kindesalter bleibt umstritten. Raivio et al. wiesen beispielsweise nach, dass diese negative Beziehung bei präpubertären Jungen mit Kryptorchismus, die sich einer HCG-Therapie unterzogen, bereits im Alter von unter 2 Jahren vorhanden sein kann. Hormonelle Proben bei diesen Probanden zeigten eine Unterdrückung von FSH in Verbindung mit einem Anstieg von Inhibin B; dies könnte auf eine noch nicht gut verstandene Interaktion zwischen Sertoli-, Leydig- und Keimzellen zurückzuführen sein. Diese negative Beziehung wurde in einer neueren Studie bestätigt und scheint nach den ersten 6 Lebensmonaten bei Kindern mit beidseitigem Kryptorchismus zu beginnen.
Im Gegensatz dazu haben Chada und Kollegen eine positive Beziehung zwischen FSH und Inhibin B während der männlichen Minipubertät gefunden, was bestätigt, wie wichtig es ist, das Wissen über diese entscheidende Phase der Keimdrüsenentwicklung zu erweitern.
Tiermodelle (erwachsene männliche Affen) haben jedoch gezeigt, dass die Rückkopplung von Inhibin B auf FSH stärker ausfällt als die Vorwärtskopplung von FSH auf Inhibin B .
Inhibin B-Werte: Beziehung zwischen unilateralem und bilateralem Kryptorchismus
In einer Studie an 62 kryptorchiden präpubertären Jungen (17 hatten eine bilaterale Form und 45 eine unilaterale) wurde kein Unterschied in den Serumkonzentrationen von FSH, LH, Inhibin B, Testosteron oder Sexualhormon-bindendem Globulin zwischen kryptorchiden Probanden und einer Kontrollgruppe gefunden. Es wurden auch keine Unterschiede zwischen einseitigem und beidseitigem Kryptorchismus festgestellt. Der einzige Unterschied war ein niedrigerer Inhibin-B-Spiegel bei bilateralem Kryptorchismus, bei dem ein oder beide Hoden nicht tastbar waren, im Vergleich zu bilateralem Kryptorchismus, bei dem beide Hoden bei der klinischen Untersuchung tastbar waren. Nach Anpassung für das Alter wurden nur bei schweren Formen des bilateralen Kryptorchismus niedrige Inhibin B-Serumspiegel gefunden.
Thorup et al. haben Inhibin B auch als Marker für das Vorhandensein und die Funktion von Hodengewebe bewertet. Tatsächlich wiesen Jungen mit beidseitigem Kryptorchismus höhere Inhibin-B-Werte auf, die mit niedrigeren FSH- und LH-Werten einhergingen, als Jungen mit beidseitig verschwundenen Hoden. Allerdings lagen auch in dieser Arbeit alle Hormonserumspiegel bei kryptorchiden Probanden außerhalb des Normalbereichs. Im Gegensatz dazu fand dieselbe Arbeitsgruppe keinen Unterschied zwischen einseitigem Kryptorchismus und einseitigem Hodenschwund in Bezug auf die Inhibin-B-Spiegel: Dies könnte auf einen gewissen Grad an kontralateraler Hodenkompensation zurückzuführen sein. Die mögliche Bedeutung der Hodenposition wurde auch durch den Vergleich von Kindern, bei denen beide Hoden am oberflächlichen Leistenring tastbar waren, mit einseitigem Kryptorchismus unterstrichen: In der ersten Gruppe war der Inhibin B-Spiegel niedriger, auch nach Anpassung für das Alter.
In einer kürzlich veröffentlichten Studie wurden die Serumspiegel von Inhibin B bei 27 Jungen mit beidseitigem und einseitigem Kryptorchismus ausgewertet und mit Kontrollgruppen desselben Alters (Durchschnittsalter 26,6 bzw. 24,2 Monate) verglichen. Nach Anpassung an das Alter war der Inhibin B-Wert bei kryptorchiden Jungen niedriger als in der Kontrollgruppe, insbesondere bei den Probanden mit beidseitigem Kryptorchismus.
Im Gegensatz dazu berichteten frühere Daten über keinen Zusammenhang zwischen Hodenposition und Hormonmuster. Außerdem wurden keine Unterschiede zwischen unilateralen und bilateralen Fällen gefunden, und es gab eine positive Beziehung zwischen Inhibin B und der Anzahl der A-darken Spermatogonien. Die Anzahl der A-darken Spermatogonien schien mit einer normalen Anzahl röhrenförmiger Keimzellen, normalen FSH- und LH-Serumspiegeln und normalen Inhibin B-Werten zusammenzuhängen. Longui et al. hatten erstmals eine Beziehung zwischen Inhibin B und der Anzahl der Spermatogonien nachgewiesen, indem sie die Inhibin B-Serumspiegel und die Hodenbiopsie nach HCG-Stimulation bei kryptorchiden Jungen im Alter von weniger als 4 Jahren untersuchten: Die Inhibin B-Werte standen in signifikantem Zusammenhang mit der mittleren Anzahl der Spermatogonien .
Cortes et al. fanden einen positiven Zusammenhang zwischen LH und Inhibin B und schätzten, dass es für die korrekte Entwicklung von A-darken Spermatogonien aus Gonozyten sogar bei präpubertären kryptorchiden Kindern zwingend erforderlich ist. In der Tat hatten frühere Daten über die Bedeutung dieser positiven Assoziation nur im pubertären Alter berichtet. Die Existenz dieser Assoziation und die tatsächliche Rolle in der Spermatogenese müssen durch weitere Studien bestätigt werden.
In einer neueren Studie wurde der histologische und endokrine Hormonstatus von 71 Jungen (Alter zwischen 7 Monaten und 5,4 Jahren) untersucht, die sich wegen Kryptorchismus einer Orchidopexie unterzogen (24 % mit bilateralen und 76 % mit unilateralen Formen). Zu den histologischen Parametern gehörten die Anzahl der Tubuli mit Spermatogonien im Vergleich zur Gesamtzahl der gezählten Tubuli, die Anzahl der A-darken Spermatogonien und die Gesamtzahl der A-darken Spermatogonien im Vergleich zur Gesamtzahl der gezählten Tubuli (als Mindestanzahl wurden 100 Tubuli berücksichtigt); die Hormonproben umfassten die Serumspiegel von FSH, LH und Inhibin B. Es wurde kein signifikanter Zusammenhang zwischen den Inhibin B-Spiegeln und den histologischen Befunden bei der Hodenbiopsie gefunden.
Studien, die Inhibin B mit bilateralem bzw. unilateralem Kryptorchismus in Verbindung gebracht haben, sind in Tabelle 1 aufgeführt.
Inhibin B-Werte: Beziehung zu Hodenparametern
Cortes et al. verglichen die Serumspiegel von Inhibin B und FSH mit Hodenparametern, die durch Hodenbiopsie bei Kindern mit beidseitigem Kryptorchismus gewonnen wurden: Alle Probanden wiesen bei der Biopsie niedrige Konzentrationen von Spermatogonien und Gonozyten auf, fast 24 % hatten auch niedrige Inhibin B-Werte und 9 % der Jungen mit diesen beiden Parametern wiesen auch erhöhte FSH-Werte auf, während bei etwa 5 % ein verminderter FSH-Wert im Vergleich zu den normalen Altersbereichen festgestellt wurde. Die Autoren kamen zu dem Schluss, dass niedrige Inhibin-B-Spiegel in direktem Zusammenhang mit einer beeinträchtigten Hodenfunktion stehen könnten.
Thorup et al. untersuchten die Gonadotropin- und Inhibin-B-Spiegel sowie die Anzahl der Keimzellen bei der Biopsie von kryptorchiden Kindern vor und nach der Operation, um das künftige Fruchtbarkeitsergebnis besser bestimmen zu können: Eine gute Fruchtbarkeit nach der Orchidopexie war mit normalen Inhibin-B-Spiegeln, einer normalen Anzahl von Keimzellen und altersüblichen FSH- und LH-Spiegeln verbunden, die vor der Operation hoch waren. Kinder, bei denen sich die FSH- und LH-Werte nicht normalisierten und die Inhibin B-Werte nach der Operation nicht anstiegen, wiesen ein gewisses Maß an testikulärer Dysfunktion auf, während Kinder mit normalen FSH- und LH-Werten in Verbindung mit einer verminderten Keimzellzahl eine vorübergehende Hypothalamus-Hypophysen-Gonaden-Dysfunktion und folglich eine Abnahme des Fruchtbarkeitspotenzials zeigten.
Inhibin B-Werte: Beziehung zur Orchidopexie
Irkilata et al. analysierten Kinder mit beidseitigem Kryptorchismus vor der Orchidopexie und 6 Monate nach der Operation und verglichen die Hormonwerte mit Daten aus Hodenbiopsien. Siebenundzwanzig Jungen wurden in die Studie aufgenommen, alle wurden einer inguinalen Orchidopexie unterzogen und bei 15 wurde auch eine Hodenbiopsie durchgeführt. Bei Jungen mit erfolgreicher Orchidopexie war nach 6 Monaten ein statistisch signifikanter Anstieg des Inhibin-B-Serumspiegels zu verzeichnen, was auf eine positive Wirkung der Operation auf die Entwicklung der Sertoli-Zellen schließen lässt. Hodengewebe im präpubertären Alter besteht zu einem großen Teil aus Sertioli-Zellen, was die Bedeutung dieses Zelltyps für die zukünftigen physiologischen Funktionen der Hoden bestätigt. Der Hoden-Score wurde definiert als die Anzahl der Spermatogonien pro tubulärem Querschnitt und der Prozentsatz der tubulären Querschnitte, die Spermatogonien enthalten, berechnet durch die Anzahl der Spermatogonien in 100 Hodenkanälchen im Querschnitt. Diese Ergebnisse konnten den direkten Zusammenhang zwischen Inhibin B und Hodenfunktionen bestätigen. Leider wurden nur bei wenigen Patienten Hodenbiopsien durchgeführt, und dies reicht nicht aus, um sicher zu beurteilen, ob niedrige Inhibin B-Spiegel ein sicherer und zuverlässiger Serummarker für eine geringe Hodenfunktion sind.
In einer Studie wurde ein signifikant erhöhter Inhibin B-Spiegel nach einer klassischen inguinalen Orchidopexie und nach einer Orchidopexie mit skrotaler Inzision nur bei den Jungen im Alter von 2-9 Jahren mit einem einseitigen Hodenhochstand beobachtet. Bei Jungen, die im Alter von 0-18 Monaten oder 10-12 Jahren operiert wurden, war der Anstieg statistisch nicht signifikant. Außerdem waren die Inhibin-B-Werte bei den 18 Jungen mit beidseitigem Hodenhochstand 6 Monate nach der Operation unverändert.
In einer großen randomisierten kontrollierten Studie wurden die Hodenentwicklung und die Gonadenhormone bei Jungen mit beidseitigem oder einseitigem Kryptorchismus vor und nach einer Orchidopexie im Alter von 9 Monaten oder 3 Jahren untersucht. In dieser Studie zeigte Inhibin B interessanterweise einen bimodalen Trend: Im Alter von 2 Monaten wiesen beidseitig kryptorchide Jungen im Vergleich zu einseitig kryptorchiden Jungen oder Jungen mit spontanem Hodenabstieg höhere Serumspiegel auf, während Inhibin B im Alter von 4 Jahren bei Jungen mit persistierendem ein- oder beidseitigem Kryptorchismus, die sich einer Orchidopexie unterzogen, niedriger war als bei Jungen mit vorherigem spontanen Hodenabstieg. Bei der 2-Monats-Kontrolle wurde in der bilateralen Kryptorchismus-Gruppe eine erhöhte Anzahl von Sertoli-Zellen im Vergleich zur unilateralen Gruppe festgestellt. Darüber hinaus stand Inhibin B bei unilateralem Hodenhochstand in einem positiven Zusammenhang mit der Anzahl der Sertoli-Zellen bei Patienten, die im Alter von 9 Monaten operiert wurden, aber dieser Zusammenhang war bei Kindern, die im Alter von 3 Jahren operiert wurden, nicht vorhanden.
