Diffuse Typen ohne assoziierte Merkmale
Epidermolytische PPK (Vorner PPK)
Synonyme für epidermolytische PPK (EPPK) sind u. a. diffuse Vorner-Krankheit und PPK cum degeneratione granulosa. In einigen ethnischen Gruppen ist diese Form die häufigste Form der erblichen PPK. In Nordirland beispielsweise liegt die geschätzte Prävalenz bei mindestens 4,4 Fällen pro 100.000 Einwohner. Sie wird autosomal dominant vererbt. Die Erkrankung beginnt in den ersten Lebensmonaten, ist aber in der Regel im Alter von 3 bis 4 Jahren weit fortgeschritten.
Die klinischen Merkmale ähneln stark der diffusen nicht-epidermolytischen PPK (NEPPK). Eine gut abgegrenzte, dicke, gelbe Hyperkeratose findet sich an den Handflächen und Fußsohlen. An der Peripherie der Keratose befindet sich häufig ein erythematöses Band. Die Oberfläche ist oft uneben und verrukös. Schmerzhafte Risse und Hyperhidrosis sind häufig. Schließlich ist sie in der Regel nicht transgredient, mit einer scharfen Abgrenzung der Läsionen an den Handgelenken.
Histologisch zeigen die Keratinozyten Epidermolysis, Hyperkeratose, Akanthose und Papillomatose. Perinukleäre Vakuolisierung und große Keratohyalin-Granula sind zu sehen. Ein Zellabbau in den stacheligen und granulären Zellschichten tritt selten auf und kann zur Blasenbildung führen. Es können mehrere Biopsieproben erforderlich sein, um die Veränderungen zu bestätigen, da sie subtil und fleckig sein können.
Diese Störung wird am häufigsten mit Mutationen in Keratin 9 in Verbindung gebracht, obwohl Keratin 1 in einer kleinen Anzahl von gemeldeten Fällen eine Rolle gespielt hat. Mutationen in Keratin 9 führen typischerweise zu Phänotypen, die auf die Handflächen und Fußsohlen beschränkt sind. Im Gegensatz dazu wird Keratin 1 ubiquitär exprimiert, so dass diese Mutationen die gesamte Körperoberfläche betreffen können.
Zu den topischen Therapien, die sich bei EPPK als nützlich erwiesen haben, gehören Salicylsäure, keratolytische Mittel (d. h. Milchsäure und Harnstoff) und 50 % Propylenglykol in Wasser unter Plastikverschluss mehrere Nächte pro Woche. Auch ein mechanisches Debridement mit einer Klinge kann sinnvoll sein. Die orale Retinoidtherapie hat sich unterschiedlich ausgewirkt und ist bei Patienten mit bestimmten Genotyp-Profilen, z. B. K1-Mutationen, möglicherweise nicht sinnvoll. Schließlich hat sich die Gen-Editierung mittels CRISPR/Cas9 sowie die RNA-Interferenz-basierte Therapie in Mausmodellen dieser Krankheit als vorteilhaft erwiesen und könnte in Zukunft eine wirksame therapeutische Strategie darstellen.
Nonepidermolytische PPK (Unna-Thost PPK und PPK vom Bothnian-Typ
Synonyme sind diffuse Unna-Thost-Krankheit und PPK diffusa circumscripta. Die diffuse NEPPK wird autosomal dominant vererbt. Die Erkrankung kann sich in den ersten Lebensmonaten manifestieren, ist aber in der Regel im Alter von 3-4 Jahren gut entwickelt. Dies ist eine weitere häufige Form der erblichen PPK. Die PPK vom botnischen Typ hat in Nordschweden (in der Nähe des Bottnischen Meerbusens) eine Prävalenzrate von 0,3-0,55 %.
Klinisch zeigt sich eine wachsartige, dicke, gut abgegrenzte Hyperkeratose an den Handflächen und Fußsohlen. Am Rand der Keratose befindet sich häufig ein rotes Band. Die Hyperkeratose ist in der Regel nicht transgredient, mit einer scharfen Abgrenzung der Läsionen an den Handgelenken. Aberrante keratotische Läsionen können auf dem Handrücken, den Füßen, den Knien und den Ellenbogen auftreten. Die Dorsa der Finger kann mit einer sklerodermieähnlichen Verdickung des distalen Fingers betroffen sein. An den Fingerknöcheln kann eine kopfsteinartige Hyperkeratose zu sehen sein. Die Nägel können verdickt sein. PPK vom Bothnian-Typ kann durch das schwammig-weiße Aussehen der betroffenen Bereiche unterschieden werden, wenn sie Wasser ausgesetzt sind.
EPPK und NEPPK weisen erhebliche klinische Überschneidungen auf und können ohne histologische Untersuchung nicht unterschieden werden; einige klinische Merkmale können jedoch helfen, die beiden Entitäten zu unterscheiden. Die NEPPK kann im Vergleich zur EPPK ein wachsartigeres, gleichmäßigeres Erscheinungsbild aufweisen. Bei der NEPPK können Hyperhidrosis und löchrige Keratolyse auftreten. Schließlich sind sekundäre Dermatophyteninfektionen bei NEPPK häufiger.
Histologische Befunde umfassen orthokeratotische Hyperkeratose in Verbindung mit Hypergranulose oder Hypogranulose und mäßiger Akanthose. Die Veränderungen sind unspezifisch und für viele Keratodermavarianten typisch. Das Fehlen von Epidermolysis unterscheidet sie von EPPK.
Unna-Thost PPK und PPK vom Bothnian-Typ sind beide autosomal dominant, unterscheiden sich aber durch die damit verbundenen Mutationen. Zu den molekularbiologischen Merkmalen von Unna-Thost PPK gehört die Bindung an den Typ-II-Keratin-Lokus auf Band 12q11-13, was einer Mutation des Keratin-1-Gens entspricht. Bothnian-Type PPK ist durch eine monoallelische Missense-Mutation im Aquaporin 5-Gen gekennzeichnet. Aquaporin 5 wird in ekkrinen Schweißdrüsen exprimiert.
Die topischen Behandlungsmöglichkeiten für NEPPK sind ähnlich wie die für EPPK. Dazu gehören Salicylsäure, keratolytische Mittel (d. h. Milchsäure und Harnstoff) und 50 % Propylenglykol in Wasser unter Plastikverschluss. Ein mechanisches Debridement mit einer Klinge kann ebenfalls nützlich sein. Die orale Retinoidtherapie hat unterschiedliche Wirkungen gezeigt. Die Behandlung mit einem Antimykotikum ist von Vorteil, wenn eine Dermatophyteninfektion mit der NEPPK koexistiert.
Mal de Meleda
Ein Synonym ist Keratosis extremitatum hereditaria trangrediens et progrediens. Mal de Meleda ist eine autosomal rezessive Krankheit. Sie beginnt im frühen Kindesalter, ist aber selten. Die Prävalenz liegt bei 1 Fall pro 100.000 Einwohner. Ursprünglich wurde sie bei Bewohnern der adriatischen Insel Meleda (heute Mljet) beschrieben.
Zu den klinischen Merkmalen des Mal de Meleda gehört ein diffuses, dickes Keratoderma mit ausgeprägten erythematösen Rändern. Die Läsionen sind transgradient und breiten sich auf die Dorsa der Hände und Füße aus. Um die Zehen herum befinden sich einschnürende Bänder, die zu einer spontanen Amputation führen können. Gut umschriebene psoriasiforme Plaques oder lichenoide Flecken können an den Knien und Ellenbogen auftreten. Die Patienten können unter schwerer Hyperhidrose leiden, die möglicherweise mit Geruchsbelästigung einhergeht. Sekundäre bakterielle und Pilzinfektionen sind häufig. Periorale Erytheme, periorbitale Erytheme und Hyperkeratose, Nagelveränderungen (z. B. Koilonychie, subunguale Hyperkeratose) sowie Lingua plicata, Syndaktylie, Behaarung der Handflächen und Fußsohlen, hochgewölbter Gaumen und Linkshändigkeit sind weitere klinische Merkmale.
Histologische Befunde umfassen Orthokeratose, Normogranulose und ein ausgeprägtes Stratum lucidum ohne Epidermolysis. Es besteht eine ausgeprägte perivaskuläre lymphohistiozytäre Infiltration.
Zu den molekularbiologischen Merkmalen gehören Mutationen im Gen, das für SLURP-1 kodiert und sich auf Band 8q24.3 befindet. Proteine der SLURP-Familie sind an der Transmembransignalübertragung, der Zellaktivierung und der Zelladhäsion beteiligt.
Die Behandlung erfolgt mit oralen Retinoiden und topischen Keratolytika.
Nagashima-Typ PPK
Dieser Zustand wird autosomal rezessiv vererbt. Der Krankheitsbeginn liegt zwischen der Geburt und dem Alter von 3 Jahren, wobei der Schweregrad der Erkrankung im Laufe der Zeit stabil bleibt. Bislang wurden etwa 30 Fälle in Japan und China gemeldet.
Klinisch wurde die Krankheit zunächst als eine mildere Form des Mal de Meleda beschrieben. Einige stufen diese Keratose als eigenständige Entität ein, wobei häufig auch andere Stellen, einschließlich der Ellenbogen und Knie, betroffen sind. Hyperhidrosis und Tinea pedis-Infektionen sind assoziierte Merkmale. In Fallberichten wurde eine erhöhte Prävalenz von malignen Melanomen in den hyperkeratotischen Läsionen japanischer Patienten mit PPK vom Nagashima-Typ beschrieben. Dies könnte auf das Fehlen epidermaler Langerhans-Zellen zurückzuführen sein, wie sie in der Histopathologie der hyperkeratotischen Haut zu sehen sind.
Zu den Behandlungsmöglichkeiten gehören Weichmacher und Keratolytika.
Durch Ganz-Exom-Sequenzierung wurde die molekulare Grundlage der PPK vom Nagashima-Typ als ein Defekt im SERPINB7-Gen identifiziert. Die Serpin-Superfamilie von Proteinen ist vielfältig und trägt zu Entzündungen, Immunologie und Metastasenbildung bei.
Progressive PPK (Greither-Krankheit)
Ein Synonym ist transgrediens et progrediens PPK. Sie wird autosomal dominant vererbt. Sie beginnt im frühen Säuglingsalter, kann aber auch später in der Kindheit auftreten.
Klinisch gesehen handelt es sich bei der Greither-Krankheit um eine transgrediente PPK mit Ausbreitung der Plaques auf die Dorsa der Hände und Füße. Charakteristisch ist die Beteiligung der Achillessehne. Schuppende Plaques können an den Ellenbogen, Knien und Beugeseiten auftreten. Hyperhidrose und intrafamiliäre phänotypische Variationen sind häufig. Es wurde eine Pseudoainhumbildung mit Amputation der Zehen beschrieben.
Histologische Merkmale sind Epidermolyse der Granularzellschicht. Lipidbeladene Korneozyten können zu sehen sein.
Molekularbiologische Merkmale sind Mutationen in dem Gen, das für Keratin 1 kodiert.
Die Behandlung umfasst Weichmacher, topische Retinoide, Keratolytika und topische Steroide.
Diffuse Typen mit assoziierten Merkmalen
Mutilierende PPK (Vohwinkel- oder Camisa-Syndrom)
Synonyme sind PPK mutilans, Loricrin-Keratoderma und Keratoderma hereditaria mutilans. Die PPK mutilans wird autosomal-dominant vererbt. Die Erkrankung beginnt im Säuglingsalter.
Klinisch manifestiert sich diese Erkrankung bei Säuglingen als wabenförmige Keratose an den Handflächen und Fußsohlen. In der Kindheit wird sie transgredient. Später treten einschnürende, faserige Bänder an den Zehen auf, die zu einer fortschreitenden Strangulation und Autoamputation führen können. An den Fingerknöcheln und Zehen können sternförmige Keratosen auftreten, was ein charakteristisches Merkmal dieser Erkrankung ist. Alopezie, Schwerhörigkeit, spastische Paraplegie, Myopathie, ichthyosiforme Dermatose und Nagelanomalien sind Begleitbefunde. Es wurde über Fälle von Epithelioma cuniculatum berichtet.
Histologische Befunde umfassen Hyperkeratose, Akanthose und eine verdickte granuläre Zellschicht mit erhaltenen Kernen im Stratum corneum.
Molekularbiologische Studien haben bestätigt, dass die häufigste Mutation beim Vohwinkel-Syndrom das Gen GJB2 betrifft, das für das Gap Junction Protein Connexin 26 kodiert. Dieser Subtyp wird mit Hörverlust in Verbindung gebracht. Im Gegensatz dazu wird eine Mutation im Gen für Loricrin, das an der epidermalen Differenzierung beteiligt ist, mit verstümmelnder Keratodermie und Ichthyose, aber nicht mit Taubheit in Verbindung gebracht.
Die Behandlung umfasst orale Retinoide. Rekonstruktive plastische Chirurgie kann zur Behandlung der digitalen Autoamputation notwendig sein.
Siehe auch Vohwinkel-Syndrom.
Bart-Pumphrey-Syndrom
Ein Synonym ist PPK mit Knöchelballen, Leukonychien und Taubheit. Es wird autosomal-dominant vererbt. Sie beginnt im Säuglingsalter.
Klinisch gesehen sind alle Neugeborenen von Geburt an hörgeschädigt und entwickeln in der Kindheit eine diffuse PPK. Leukonychien und Hyperkeratosen über den Handgelenken treten ebenfalls auf.
Molekularbiologische Studien beschreiben eine neue Mutation im GJB2-Gen, das für Connexin 26 kodiert, was die klinische Überlappung mit dem Vohwinkel-Syndrom erklärt.
Diffuse NEPPK und sensorineurale Taubheit
Dieser Zustand wird autosomal dominant vererbt.
Zu den klinischen Merkmalen gehört eine diffuse palmoplantare Hyperkeratose im mittleren Kindesalter, der eine langsam fortschreitende Hochtonschwerhörigkeit im frühen Kindesalter vorausgeht.
Zu den molekularbiologischen Merkmalen gehört eine Mutation des Connexin 26. Diese Mutation tritt auf einer anderen Domäne auf als die, die beim Vohwinkel-Syndrom gefunden wird. Eine mitochondriale Punktmutation wurde ebenfalls als Ursache dieses Phänotyps nachgewiesen, so dass dies die einzige Art von Keratodermie ist, die mit einer Mutation in der mitochondrialen DNA (Serin-tRNA) einhergeht.
PPK mit Sklerodaktylie (Huriez-Syndrom)
PPK mit Sklerodaktylie wird autosomal dominant vererbt. Die Erkrankung beginnt im Säuglingsalter.
Zu den klinischen Merkmalen gehören rote, atrophische Haut an den dorsalen Händen und Füßen bei der Geburt. Die diffuse, leichte Keratodermie ist an den Handflächen stärker ausgeprägt als an den Fußsohlen. Weitere klinische Merkmale sind Sklerodaktylie und Nagelanomalien (Hypoplasie, Fissuren, Rillen, Koilonychien). PPK mit Sklerodaktylie ist auch mit ausgeprägter Atrophie und aggressiven Plattenepithelkarzinomen in Bereichen atrophischer Haut verbunden.
Histologische Befunde umfassen Akanthose, Akzentuierung der granulären Schicht und Orthokeratose; Langerhans-Zellen fehlen in der betroffenen Haut fast vollständig. Unter dem Elektronenmikroskop sind die dermoepidermalen Verbindungen und Desmosomen normal; in der epidermalen Schicht sind jedoch dichte Bündel von Tonofilamenten zu sehen. Die granuläre Schicht zeigt großes, grobes, verklumptes Keratohyalin.
Zu den molekularbiologischen Befunden gehört eine Mutation in dem Gen, das auf 4q23 kartiert ist.
Aufgrund des erhöhten Hautkrebsrisikos wird eine engmaschige Überwachung der Patienten empfohlen. Weitere Behandlungsmöglichkeiten sind Weichmacher, Keratolytika sowie topische und orale Retinoide.
Hidrotische ektodermale Dysplasie (Clouston-Syndrom)
Dieses Syndrom ist eine autosomal dominante Störung.
Klinische Merkmale sind diffuse papillomatöse PPK (insbesondere an Druckstellen der Handflächen und Fußsohlen), dystrophische Nägel und Hypotrichose. Verdickte, hyperpigmentierte Haut kann auch an den kleinen und großen Gelenken auftreten, einschließlich der Knöchel, Ellbogen und Knie. Es entwickeln sich verdickte, stark dystrophische Nägel, die jedoch bei der Geburt normal sein können. Die Kopfhaut, die Augenbrauen, die Wimpern sowie die Achsel- und Genitalregionen sind generell spärlich behaart. Sensorineurale Taubheit, Polydaktylie, Syndaktylie, Klumpigkeit der Finger, mentale Retardierung, Zwergwuchs, Photophobie und Strabismus sind assoziierte Merkmale.
Das Clouston-Syndrom ist auf 13q11 kartiert. Eine Form wird durch eine Mutation im Gen für Connexin 30 verursacht. Ultrastrukturelle Untersuchungen der Haare dieser Patienten zeigen eine Desorganisation der Haarfibrillen mit Verlust der Kutikularrinde. Aus einem Bericht aus dem Jahr 2016 geht hervor, dass die Patienten möglicherweise immunschwach sind und eine verminderte phagozytische Aktivität von Granulozyten und Monozyten aufweisen.
Mutierende PPK mit perioriformen keratotischen Plaques (Olmsted-Syndrom)
Dieser Typ kann je nach den betroffenen Genen autosomal dominant, autosomal rezessiv oder X-chromosomal rezessiv sein. Der Beginn liegt im ersten Lebensjahr.
Klinisch gesehen beginnt das Olmsted-Syndrom fokal im Säuglingsalter und wird später diffus. Zu den späteren Befunden gehören Flexionsdeformitäten und Einschnürungen der Zehen, die manchmal zu spontanen Amputationen führen. Es treten fortschreitende, gut abgegrenzte periorale, perianale und perineale hyperkeratotische Plaques sowie eine Onychodystrophie auf. Alopezie, Taubheit, Nageldystrophie und Zahnverlust können ebenfalls auftreten. Plattenepithelkarzinome und maligne Melanome haben sich in den Bereichen der Keratodermie entwickelt.
Histologische Befunde umfassen Hyperkeratose ohne Parakeratose und leichte Akanthose. Eine positive Ki-67-Immunfärbung der suprabasalen Keratinozyten deutet darauf hin, dass eine Hyperproliferation der Epidermis ein Merkmal dieser Erkrankung ist.
Autosomal dominante und rezessive Formen wurden mit einer gain-of-function-Mutation auf dem Transient-Receptor-Potential-Vanilloid-3 (TRPV3)-Gen in Verbindung gebracht. X-chromosomal rezessive Formen wurden mit Mutationen im Gen für den membrangebundenen Transkriptionsfaktor Protease, Site 2 in Verbindung gebracht.
Die Behandlung umfasst orale und topische Retinoide. Es wurde auch berichtet, dass die Entfernung der gesamten Haut und Hauttransplantationen zu einer klinischen Verbesserung führen. Die Entwicklung eines TRPV3-Antagonisten würde die Möglichkeit einer gezielten Therapie bieten.
PPK mit Parodontitis (Papillon-Lefèvre-Syndrom)
Diese Erkrankung wird autosomal rezessiv vererbt. Die Prävalenz von PPK mit Parodontitis liegt bei 4 Fällen pro Million. Eine Variante, das Haim-Munk-Syndrom, weist zusätzlich zu PPK und Parodontitis Arachnodaktylie, Akroosteolyse und Onychogryphose auf.
Klinisch kann eine diffuse transgrediente PPK beobachtet werden, die sich typischerweise in den ersten drei Lebensjahren entwickelt. Es kann eine punktförmige Akzentuierung, insbesondere entlang der palmoplantaren Falten, beobachtet werden. Wird die Parodontose nicht behandelt, führt sie bis zum Alter von 5 Jahren zu schwerer Gingivitis und Zahnverlust. Es wurde kein signifikanter Zusammenhang zwischen dem Grad der parodontalen Infektion und dem Schweregrad der Hautveränderungen nachgewiesen, was das Konzept unterstützt, dass diese Hauptkomponenten dieses Syndroms nicht miteinander verbunden sind. Die Patienten zeigen eine erhöhte Anfälligkeit für kutane und systemische Infektionen aufgrund einer neutrophilen Dysfunktion. Schuppige, psoriasiforme Läsionen werden häufig an den Knien, Ellenbogen und Interphalangealgelenken beobachtet. Schließlich können die Patienten eine übelriechende Hyperhidrose haben. Berichte aus dem Jahr 2008 weisen auf eine hohe Prävalenz von malignen Melanomen bei japanischen Patienten mit Papillon-Lefèvre-Syndrom hin.
Histologische Befunde umfassen Hyperkeratose mit unregelmäßiger Parakeratose und mäßiger perivaskulärer Infiltration. Zu den elektronenmikroskopischen Merkmalen gehören lipidartige Vakuolen in Korneozyten und Granulozyten, eine Verringerung der Tonofilamente und unregelmäßige Keratohyalin-Granula.
Molekularbiologische Befunde umfassen Mutationen im CTSC-Gen. Dieses Gen kodiert für Cathepsin C, und die Mutationen wurden auf 11q14-q21 kartiert. Cathepsin C ist eine lysosomale Protease, von der bekannt ist, dass sie Enzyme aktiviert, die für die körpereigene Abwehr wichtig sind. Aus blutsverwandten Familien in der Türkei wurde über mehrere unterschiedliche Mutationen des CTSC-Gens berichtet.
Die Behandlung umfasst orale Retinoide für die PPK. Eine elektive Extraktion der betroffenen Zähne kann eine übermäßige Knochenresorption verhindern. Eine angemessene Antibiotikatherapie kann bei Parodontitis und wiederkehrenden kutanen und systemischen Infektionen erforderlich sein. Eine frühzeitige Behandlung mit Acitretin im Kindesalter kann es den Patienten ermöglichen, im Erwachsenenalter ein normales Gebiss zu haben. Schließlich hat die Einführung von rekombinantem Cathepsin C in einer 2018 durchgeführten In-vitro-Studie einige der nachgeschalteten immunologischen Funktionen der mutierten Zellen teilweise wiederhergestellt und könnte in Zukunft eine attraktive therapeutische Option darstellen.
Diffuse NEPPK mit wolliger Behaarung und arrhythmogener Kardiomyopathie (Naxos-Krankheit)
Diese Erkrankung wird autosomal rezessiv vererbt.
Klinisch tritt im ersten Lebensjahr ein diffuses, nicht transgredientes Keratoderma mit erythematösem Rand auf. Wolliges (dichtes, raues und borstiges) Kopfhaar ist bei der Geburt vorhanden. Herzerkrankungen, die sich durch Herzrhythmusstörungen, Herzversagen oder plötzlichen Tod äußern, treten während und nach der Spätpubertät auf. Weitere Hautmanifestationen sind Acanthosis nigricans, Xerose, follikuläre Hyperkeratose über dem Zygoma und Hyperhidrose.
Histologische Befunde umfassen Hyperkeratose, Hypergranulose und Akanthose.
Molekularbiologische Befunde umfassen eine Mutation im Plakoglobin-Gen, das auf 17q21 kartiert ist und für die Naxos-Krankheit verantwortlich ist. Kardiomyopathie mit Alopezie und palmoplantarem Keratoderma (CAPK) ist eine Unterform der Naxos-Krankheit, die in einer Familie mit Alopezie und rechtsventrikulärer arrhythmogener Kardiomyopathie beschrieben wurde. CAPK wurde mit einer Mutation im JUP-Gen in Verbindung gebracht, das für Plakoglobin kodiert. Plakoglobin ist ein wichtiger Bestandteil von Zell-zu-Zell- und Zell-zu-Matrix-Adhäsionskomplexen in vielen Geweben, unter anderem in der Haut und an den Herzknotenpunkten. Es spielt auch eine Rolle bei der Signalübertragung bei der Bildung von Desmosomen-Verbindungen. Mutationen im Plakoglobin-Gen können zur Ablösung der Herzmuskelzellen führen, was den Tod der Myozyten zur Folge hat. Plakoglobin-Mutationen können auch zu einer Fragilität der desmosomalen Verbindungen in den Haarschäften führen, was den klinischen Phänotyp des wolligen Haares erklärt.
Die Normalisierung des Plakoglobin-Spiegels stellt bei Mäusen nachweislich die Herzfunktion wieder her und könnte ein praktikabler therapeutischer Ansatz zur Verbesserung der kardialen und anderer Manifestationen dieser Krankheit sein.
