Kombinationspräparate gegen Bluthochdruck: Empfehlungen zur Anwendung

Leider ist der Grad der Verbesserung der kardiovaskulären Sterblichkeit geringer als aufgrund der epidemiologischen Daten zu erwarten gewesen wäre. Eine postulierte, aber noch nicht bewiesene Erklärung ist, dass die in den großen Studien verwendeten höheren Diuretikadosen eine relative Hypokaliämie sowie erhöhte Serumlipidwerte, Insulinresistenz und Harnsäurewerte verursachen. Diese nachteiligen Stoffwechseleffekte wirken den positiven kardiovaskulären Wirkungen der Blutdrucksenkung entgegen. Solche Wirkungen treten nicht auf, wenn Diuretika in niedriger Dosierung verabreicht werden, wie z. B. 6,25 oder 12,5 mg Hydrochlorothiazid pro Tag.11

Da Diuretika die natrium- und wasserspeichernden Wirkungen vieler anderer blutdrucksenkender Medikamente abschwächen, sind sie das am häufigsten verwendete Medikament in der Kombination blutdrucksenkender Mittel. Der JNC VI stellt klar: „Wenn ein Diuretikum nicht als erstes Medikament gewählt wird, ist es in der Regel als Mittel der zweiten Stufe indiziert, weil seine Zugabe die Wirkung anderer Mittel verstärkt.“1(p2429)

KALIUMSPARENDE UND THIAZIDDIURETIKA

Die Diskrepanz zwischen den Empfehlungen des JNC VI für die Erstbehandlung mit Thiaziddiuretika und der tatsächlichen Verwendung dieser Mittel in der klinischen Praxis kann auf die Besorgnis der Ärzte über die Entwicklung von Hypokaliämie und Hypomagnesiämie sowie auf die Vermarktung neuerer Mittel durch die Pharmaunternehmen zurückzuführen sein. Durch eine Kombinationstherapie mit einem kaliumsparenden Diuretikum und einem Thiaziddiuretikum wird versucht, das Risiko unerwünschter metabolischer Wirkungen zu verringern. Die Kombinationstherapie macht eine serielle Überwachung der Serumelektrolytwerte nicht überflüssig, verringert aber das Auftreten einer thiazidinduzierten Hypokaliämie, ohne das Risiko einer Hyperkaliämie zu erhöhen.12

Kaliumsparende Thiazid-Diuretika-Kombinationen mit fester Dosierung werden seit mehr als 20 Jahren eingesetzt. Zu den aktuellen Kombinationen gehören Spironolacton-Hydrochlorothiazid (Aldactazid), Triamteren-Hydrochlorothiazid (Dyazid, Maxzid) und Amilorid-Hydrochlorothiazid (Moduretic). Diese Kombinationspräparate scheinen sich weder in ihrer Wirksamkeit noch in ihren unerwünschten Wirkungen signifikant zu unterscheiden.13 Die beschriebene Verbesserung der Bioverfügbarkeit von Maxzide gegenüber Dyazide führt nachweislich nicht zu einer besseren Blutdruckkontrolle.14

Alle Kombinationen aus kaliumsparenden Thiazid-Diuretika scheinen den Blutdruck in gleichem Maße zu senken wie Thiazid-Diuretika allein.15-18 In einer großen Postmarketing-Überwachungsstudie bei Patienten, die mit Triamteren-Hydrochlorothiazid behandelt wurden,12 war die Häufigkeit von Hypokaliämie etwa halb bis ein Drittel so hoch wie bei einer Hydrochlorothiazid-Monotherapie. Darüber hinaus führte die Kombination Amilorid-Hydrochlorothiazid zu einer deutlich geringeren Veränderung des Serumkaliumspiegels als die alleinige Gabe von Hydrochlorothiazid in Dosierungen von 25 bis 100 mg pro Tag.15 Die klinische Anwendbarkeit der Ergebnisse ist möglicherweise fraglich, da in den Studien Hydrochlorothiazid-Dosierungen verwendet wurden, die deutlich höher waren als die derzeit empfohlenen.

Die im JNC VI empfohlenen niedrigen Hydrochlorothiazid-Dosierungen (12,5 bis 25 mg pro Tag) führen zu einer signifikanten Blutdrucksenkung bei gleichzeitiger Minimierung von Elektrolytanomalien.19 Es bleibt unklar, ob die Zugabe eines kaliumsparenden Mittels im Vergleich zu einer niedrigen Dosierung von Hydrochlorothiazid allein einen zusätzlichen Nutzen bringt.

BETABLOCKER UND DIURETIKA

Betablocker bewirken eine Retention von Natrium und Wasser. Diuretika können eine leichte Volumenreduktion bewirken, die zu einer Erhöhung der Reninsekretion in der Niere führt. Für die Kombination von Betablockern mit Diuretika gibt es zwei Gründe: Betablocker dämpfen den Anstieg des Plasmareninspiegels, der durch Diuretika ausgelöst wird, und Diuretika verringern die Natrium- und Wasserretention, die durch Betablocker verursacht wird.6,20

Die Kombination eines Betablockers mit einem Diuretikum führt zu additiven Wirkungen im Vergleich zur Monotherapie mit einem der beiden Wirkstoffe allein. In einer kürzlich durchgeführten Studie21 wurden die Sicherheit und Wirksamkeit einer antihypertensiven Therapie mit dem kardioselektiven Betablocker Bisoprolol allein und in Kombination mit niedrig dosiertem Hydrochlorothiazid untersucht. Die Dosierung von Bisoprolol betrug 2,5, 5 und 10 mg pro Tag. Die Dosierung von Hydrochlorothiazid betrug 6,25 und 25 mg pro Tag. Die Studie zeigte, dass die Monotherapie mit einem der beiden Wirkstoffe wirksamer war als Placebo, dass aber bei einer Kombinationstherapie die positiven Auswirkungen größer waren als bei der alleinigen Anwendung eines der beiden Wirkstoffe (Abbildung 1).21

In der gleichen Studie21 war die Kombinationstherapie mit einer geringen Häufigkeit von Nebenwirkungen verbunden. Zu den Nebenwirkungen der Kombination von Hydrochlorothiazid in einer Dosierung von 6,5 mg pro Tag und Bisoprolol in allen Dosierungen gehörten Müdigkeit (9 Prozent der Empfänger), Schwindel (6 Prozent), Schläfrigkeit (3 Prozent), Impotenz (2 Prozent) und Durchfall (4 Prozent). In Kombination mit Bisoprolol verursachte Hydrochlorothiazid (6,25 mg) weder eine Hypokaliämie noch nachteilige Auswirkungen auf das Lipidprofil. Die Nebenwirkungen nahmen mit der Anwendung höherer Dosierungen von Bisoprolol oder Hydrochlorothiazid zu. Die Inzidenz von Hypokaliämie und Hyperurikämie war bei einer Tagesdosis von 25 mg Hydrochlorothiazid größer als bei 6,25 mg pro Tag. Bei höheren Bisoprolol-Dosierungen nahmen Häufigkeit und Schweregrad von Asthenie, Diarrhoe, Dyspepsie und Somnolenz signifikant zu.

ACE-INHIBITOREN UND DIURETIKA

Angiotensin-Converting-Enzyme (ACE)-Hemmer gehören zu den am besten verträglichen blutdrucksenkenden Medikamenten und werden in großem Umfang als Erstmedikamente bei der Behandlung von Bluthochdruck eingesetzt. Der JNC VI1 empfiehlt ACE-Hemmer als Mittel der zweiten Wahl bei den meisten Patienten mit Bluthochdruck und als Mittel der ersten Wahl nur bei ausgewählten Patienten, darunter solche mit linksventrikulärer systolischer Dysfunktion und solche mit Diabetes und Mikroalbuminurie oder Proteinurie.

Die Renin-Angiotensin-Aldosteron-Achse ist wichtig für die Aufrechterhaltung des systemischen Blutdrucks. Durch den Volumen- und Natriumentzug stimulieren Thiaziddiuretika die Produktion von Renin und Angiotensin. Dies führt zu einem relativen Anstieg des Blutdrucks und der Natriumretention, was einigen der anderen blutdrucksenkenden Wirkungen der Thiaziddiuretika entgegenwirkt. ACE-Hemmer greifen in die Umwandlung von Angiotensin I in Angiotensin II ein und senken dadurch den Angiotensin-II-Spiegel. Diese Effekte führen zu einer verringerten Natriumretention und einer verstärkten blutdrucksenkenden Wirkung.

Der Synergismus zwischen ACE-Hemmern und Diuretika ist bei schwarzen Patienten besonders ausgeprägt, einer Bevölkerungsgruppe, bei der sich eine Monotherapie mit ACE-Hemmern als weniger wirksam erwiesen hat als bei weißen Patienten. In einer kleinen Studie22 mit schwarzen Patienten mit Bluthochdruck (N= 38) wurde eine Monotherapie mit 20 mg Enalapril pro Tag mit einer Kombinationstherapie bestehend aus 20 mg Enalapril plus 12,5 mg Hydrochlorothiazid pro Tag verglichen. Die Kombinationstherapie senkte den systolischen und diastolischen Blutdruck sowie die ambulanten 24-Stunden-Blutdruckmessungen im Vergleich zur Monotherapie signifikant. Mit der Kombinationstherapie konnte der Blutdruck bei 74 Prozent der Patienten auf einen Wert von weniger als 140/90 mm Hg kontrolliert werden.

Studien haben gezeigt, dass ACE-Hemmer-Diuretika-Kombinationen bei etwa 80 Prozent der Patienten eine Blutdruckkontrolle erreichen.20,23-25 Typische Ergebnisse wurden in einer der größeren doppelblinden, placebokontrollierten Studien erzielt.23

In dieser Studie23 erhielten 505 Patienten mit einem diastolischen Blutdruck von 100 bis 114 mm Hg Placebo, Lisinopril (10 mg pro Tag), Hydrochlorothiazid (12,5 oder 25 mg pro Tag) oder die Kombination von Lisinopril (10 mg pro Tag) und Hydrochlorothiazid (12,5 oder 25 mg pro Tag). Alle medikamentösen Therapien waren bei der Senkung des Blutdrucks wirksamer als Placebo, aber die blutdrucksenkenden Kombinationstherapien zeigten die größte Wirkung (Abbildung 2).23

Für die beiden Dosierungen von Hydrochlorothiazid wurden keine signifikanten Unterschiede in der Blutdrucksenkung festgestellt, unabhängig davon, ob das Medikament allein oder in einer Kombination verwendet wurde.23 Unerwünschte Stoffwechseleffekte wurden nur bei Therapien mit Hydrochlorothiazid in einer Dosierung von 25 mg pro Tag beobachtet. Der Serumkaliumspiegel war nur bei einer Monotherapie mit 25 mg Hydrochlorothiazid pro Tag signifikant niedriger. Die Serumglukosewerte stiegen bei der 25-mg-Dosierung als Monotherapie oder in Kombination mit Lisinopril an.

In der Studie23 wurde festgestellt, dass die Kombination aus 10 mg Lisinopril pro Tag und 12,5 mg Hydrochlorothiazid pro Tag gut vertragen wurde. Die am häufigsten beobachteten Nebenwirkungen waren Pharyngitis (14 Prozent der Empfänger), verstärkter Husten (6 Prozent), Schwindel (2 Prozent), Kopfschmerzen (12 Prozent) und Asthenie (4 Prozent). Husten war die einzige Nebenwirkung, die in dieser Gruppe häufiger auftrat als in der Placebogruppe.

Auf der Grundlage dieser großen Studie23 sind blutdrucksenkende Arzneimittelkombinationen, die einen ACE-Hemmer und eine niedrigere Dosis von Hydrochlorothiazid enthalten, wünschenswerter. Es ist wichtig zu wissen, dass die ACE-Hemmer-Dosen in den blutdrucksenkenden Arzneimittelkombinationen nicht die für die Behandlung der Herzinsuffizienz empfohlenen ACE-Hemmer-Zieldosen erreichen, was bei diesen Patienten eine Einschränkung darstellen kann.26

ANGIOTENSIN-II-ANTAGONISTEN UND DIURETIKA

Für Patienten, bei denen ACE-Hemmer-Diuretika-Kombinationen angezeigt sind, aber aufgrund von Husten nicht vertragen werden, stehen Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten-Diuretika-Kombinationen zur Verfügung. Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten wirken durch Blockierung des spezifischen Angiotensin-II-Subtyps I und hemmen dadurch selektiv die vasoaktiven Eigenschaften von Angiotensin II.

In einer Studie27 wurde die Wirksamkeit von Losartan in einer Dosierung von 50 mg pro Tag, von Hydrochlorothiazid in einer Dosierung von 12,5 mg pro Tag und einer Kombinationstherapie mit 50 mg Losartan pro Tag und 6,25 oder 12,5 mg Hydrochlorothiazid pro Tag untersucht. Die Behandlungen wurden miteinander und mit Placebo verglichen (Abbildung 3).27 Die größte blutdrucksenkende Wirkung hatte die Kombination aus 50 mg Losartan und 12,5 mg Hydrochlorothiazid. Diese Behandlung senkte den diastolischen Blutdruck bei 78 Prozent der Patienten auf unter 90 mm Hg (oder eine Senkung um 10 mm Hg oder mehr). Die Kombination von Losartan mit der niedrigeren Hydrochlorothiazid-Dosis (6,25 mg) zeigte keinen Vorteil gegenüber der Monotherapie mit Losartan. Die Kombination von Losartan (50 mg) und Hydrochlorothiazid (12,5 mg) wies im Vergleich zu Placebo keine signifikanten Unterschiede bei den unerwünschten Ereignissen auf.