Medikamente für die In-vitro-Fertilisation

US Pharm. 2016;41(9):HS8-HS11.

ABSTRACT: Die In-vitro-Fertilisation (IVF) ist eine Form der assistierten Reproduktionstechnologie, bei der das Fortpflanzungssystem einer Frau künstlich stimuliert wird, um Eizellen zu produzieren, die extrahiert, in einem Labor befruchtet und dann in die Gebärmutter implantiert werden. Dies ist ein mehrstufiger Prozess, der durch den Einsatz von Medikamenten sorgfältig kontrolliert werden muss. Zu den vier Hauptkomponenten der IVF gehören die Herunterregulierung der Hypophyse, die kontrollierte Überstimulation der Eierstöcke, die Auslösung des Eisprungs und die Unterstützung der Lutealphase. Aufgrund des komplexen Zusammenspiels der verschiedenen Medikamente, die zur Nachbildung der verschiedenen Phasen des Befruchtungsprozesses eingesetzt werden, sollten Apotheker ein aktiver Teil des IVF-Gesundheitsteams sein.

Die In-vitro-Fertilisation (IVF) ist eine Art der assistierten Reproduktionstechnologie (ART), bei der das Fortpflanzungssystem einer Frau künstlich stimuliert wird, um Eizellen oder Eier zu produzieren, die entnommen, in einem Labor befruchtet und in die Gebärmutter implantiert werden. Dieses Verfahren wurde für Frauen mit nicht funktionierenden Eileitern entwickelt, ist aber heute Frauen vorbehalten, bei denen die Reproduktionstechniken versagt haben oder deren Unfruchtbarkeit auf männliche Faktoren, Endometriose, immunologische Faktoren, ungeklärte Unfruchtbarkeit oder andere Ursachen zurückzuführen ist.1,2

Überblick

Der erste erfolgreiche Transfer eines menschlichen Embryos durch IVF wurde 1976 von Steptoe und Edwards verzeichnet; die Schwangerschaft war jedoch eine Ektopie. Bald darauf, 1978, wurde die erste IVF-Schwangerschaft erzielt, und die Zahl der IVF-Zentren und der durchgeführten IVF-Verfahren hat seitdem erheblich zugenommen.3 Dies ist zum Teil darauf zurückzuführen, dass die IVF zu den höchsten Schwangerschaftsraten pro Zyklus führt.4 Die Lebendgeburtenrate pro Transfer liegt bei Frauen im Alter von <35 Jahren bei etwa 41 %.5

IVF ist ein mehrstufiger Prozess, der die Stimulation der Eierstöcke, die Auslösung des Eisprungs, die Entnahme der Eizellen, die Befruchtung mit Spermien und den Transfer der befruchteten Eizellen in die Gebärmutter zur Einnistung und Reifung umfasst. Jede Phase muss sorgfältig durch die Verabreichung von Medikamenten kontrolliert werden. Für jede Phase gibt es unterschiedliche Protokolle für den Einsatz dieser Medikamente, und das am besten geeignete pharmakologische Schema und die therapeutische Intervention werden nach einer gründlichen Voruntersuchung und einer genauen Diagnose ausgewählt.1 Eine kontrollierte Stimulation der Eierstöcke wird durch die Verwendung von Analoga des Gonadotropin-Releasing-Hormons (GnRH) und Inhibitoren natürlicher Steroidhormone wie Clomifencitrat, rekombinantes Follikel-stimulierendes Hormon (FSH) und luteinisierendes Hormon (LH) erreicht.

Im Allgemeinen erfordert die Induktionsphase eine tägliche Überwachung des Serum-Östradiolspiegels und regelmäßige transvaginale Ultraschalluntersuchungen.1 Wenn das Protokoll den Einsatz von GnRH-Agonisten zur Hypophysen-Downregulation vorsieht, werden diese Wirkstoffe in der Lutealphase des Zyklus vor der Ovulationsinduktion eingesetzt.1 Beim Flare-Protokoll wird der GnRH-Agonist mit Beginn der Gonadotropintherapie eingesetzt. Zur Stimulierung der Eierstöcke wird Clomifen oder Gonadotropin nach dem Einsetzen der Menstruation verabreicht. Sobald die Mindestkriterien für einen Ovulationsauslöser erreicht sind, wird der Eisprung ausgelöst, in der Regel mit humanem Choriongonadotropin (hCG) oder einem GnRH-Agonisten. Bei den meisten Programmen sind die Mindestkriterien für die Auslösung des Eisprungs das Vorhandensein von drei Ovarialfollikeln mit einem Durchmesser von 1,7 bis 2 cm und ein Estradiolspiegel von 500 ng/L. Die Anzahl der Ovarialfollikel und das Volumen der Eierstöcke werden per Ultraschall überwacht. Die Eizellen werden durch Aspiration aus den Follikeln entnommen und mit Spermien bebrütet, um eine Befruchtung zu ermöglichen. Zwischen 48 und 72 Stunden später werden die sich spaltenden Embryonen in die Gebärmutter transferiert, und die Lutealunterstützung – in der Regel mit Progesteron – wird eingeleitet, um die erfolgreiche Einnistung des Embryos zu fördern.1,2,4,6

Hypophysen-Downregulation

In den 1980er Jahren führte die Zugabe von GnRH-Agonisten zur Stimulierung der Eierstöcke und zur Ermöglichung der Eizellentnahme vor Beginn der Gonadotropintherapie zu höheren Schwangerschaftsraten pro Zyklus. Diese Methode wurde im Laufe der Jahre verbessert, wobei die aktuellen pharmakologischen Schemata und Gewinnungstechniken eine große Anzahl von Eizellen liefern.1 GnRH-Agonisten und in jüngerer Zeit GnRH-Antagonisten werden verwendet, um die Hypophysen-Downregulation einzuleiten.

Ein GnRH-Agonisten-Schema kann lang (2 Wochen), kurz (8-10 Tage) oder ultrakurz (3 Tage) sein. Eine systematische Cochrane-Übersichtsarbeit, in der lange GnRH-Agonisten-Protokolle mit kurzen GnRH-Agonisten-Protokollen verglichen wurden, ergab keinen Unterschied bei den Raten von Lebendgeburten und anhaltenden Schwangerschaften. Allerdings gab es mäßige Hinweise auf höhere klinische Schwangerschaftsraten in der Gruppe mit den langen Protokollen.6

Kontrollierte ovarielle Hyperstimulation

Eine Reihe verschiedener Wirkstoffe werden zur kontrollierten ovariellen Hyperstimulation eingesetzt. Dazu gehören Clomifen, GnRH-Analoga, Menotropine, Urofollitropin, hochgereinigtes FSH und rekombinantes humanes FSH (rh-FSH).

Clomifen: Clomifen ist ein racemisches Gemisch der geometrischen Isomere Enclomifen und Zuclomifen, das an Östrogenrezeptoren bindet und den Eisprung durch Erhöhung der Produktion von Hypophysen-Gonadotropinen auslöst. Clomifen besetzt die Östrogenrezeptoren viel länger als das Östrogen selbst, wodurch sich die Zahl der verfügbaren Rezeptoren verringert, was der Hypothalamus als einen Rückgang des Östrogenspiegels interpretiert. Folglich wird die negative Rückkopplung des Östrogens auf die GnRH-Freisetzung gehemmt, was einen Anstieg der zirkulierenden LH- und FSH-Spiegel fördert. LH und FSH stimulieren die Eierstöcke, was zum Eisprung, zur Reifung der Eierstockfollikel und zur Entwicklung und Funktion des Gelbkörpers führt.1

Clomifen, das leicht aus dem Magen-Darm-Trakt resorbiert wird, wird in einer Dosis von 50 mg einmal täglich oral über fünf Tage verabreicht, beginnend am fünften Tag des Menstruationszyklus.7 Diese Behandlung kann bis zu zwei weitere Male im Abstand von jeweils 30 Tagen wiederholt werden, bis die Patientin anspricht. Spricht die Patientin nicht auf den ersten Kurs an, kann die Dosis auf 100 mg erhöht werden; es ist jedoch zu beachten, dass die Nebenwirkungen dosisabhängig sind, weshalb die niedrigstmögliche Dosierung beibehalten werden sollte. Patienten, die nach drei Behandlungen nicht ansprechen, sollten erneut untersucht werden. Die pharmakologische Wirkung setzt nach 5 bis 10 Tagen ein, und die maximale Plasmakonzentration wird nach etwa 6,5 Stunden erreicht. Clomifen wird enterohepatisch zirkuliert, und seine Metaboliten werden hauptsächlich mit den Fäkalien über die Galle ausgeschieden.1 Ungefähr die Hälfte des Medikaments wird innerhalb von 5 Tagen ausgeschieden, aber das Medikament bleibt bis zu 6 Wochen lang in den Fäkalien nachweisbar.8

Obwohl Clomifen die Anzahl der Eizellen begrenzt, kann es nicht zusammen mit einem GnRH-Analogon verwendet werden, um eine vorzeitige Luteinisierung zu vermeiden.1 Seine Anwendung ist kontraindiziert bei Lebererkrankungen, abnormalen Gebärmutterblutungen unbekannter Ursache und Schwangerschaft. Clomifen sollte bei Patientinnen mit polyzystischem Ovarialsyndrom (PCOS) mit Vorsicht angewendet werden, da diese Patientinnen empfindlicher auf normale Clomifen-Dosen reagieren und das Risiko einer übertriebenen Reaktion besteht.7,8

Apotheker sollten Patientinnen, die Clomifen einnehmen, auf die Möglichkeit einer verschwommenen Sicht hinweisen und ihnen vom Autofahren abraten, wenn dies eintritt. Den Patienten sollte versichert werden, dass die Symptome der Sehstörung nach Absetzen des Arzneimittels wieder verschwinden. Bei den Patientinnen können auch Hitzewallungen und eine Vergrößerung der Eierstöcke auftreten. Im letzteren Fall sollte den Patientinnen geraten werden, alle Aktivitäten zu vermeiden, die ein Trauma der Eierstöcke verursachen könnten, wie z. B. Untersuchungen des Beckens, Geschlechtsverkehr und körperliche Betätigung.1

GnRH-Analoga: Zu den GnRH-Analoga gehören humanes menopausales Gonadotropin (hMG; auch als Menotropine bekannt), Urofollitropin, hochgereinigtes FSH, rh-FSH und gentechnisch hergestelltes FSH. Diese Wirkstoffe stimulieren die ovarielle Follikelproduktion bei Frauen ohne primäre Ovarialinsuffizienz und führen zu Follikelwachstum und -reifung. Sie haben jedoch ein enges therapeutisches Fenster, das von keiner Wirkung bis zum ovariellen Überstimulationssyndrom (OHSS) reicht.1

GnRH-Analoga sollten nicht bei Patientinnen mit primärer Ovarialinsuffizienz eingesetzt werden, die durch hohe FSH-Spiegel nachgewiesen werden kann. GnRH-Analoga sind auch kontraindiziert bei Patientinnen mit offener Schilddrüsen- oder Nebennierenfunktionsstörung, Hypophysentumoren, abnormalen Gebärmutterblutungen unbekannter Herkunft, Eierstockvergrößerung (nicht durch PCOS verursacht) oder früherer Überempfindlichkeit gegen einen dieser Wirkstoffe.9 Die Patientinnen sollten gewarnt werden, dass die Anwendung von GnRH-Analoga zu OHSS und Mehrlingsgeburten führen kann. Da ihre Anwendung zu einem erhöhten Risiko von Mehrlingsschwangerschaften und Spontanaborten führt, sollten GnRH-Analoga nur mit Vorsicht und von erfahrenen Anbietern verwendet werden.

Der Apotheker sollte sich vergewissern, dass die Patientin vollständig versteht, wie das Medikament korrekt zu injizieren ist. Um Reizungen an der Injektionsstelle zu vermeiden, sollte der Patient darauf hingewiesen werden, die Injektionsstellen zu wechseln und die Nadeln nach der Entnahme von Menotropinen und vor der Injektion zu wechseln. Wenn die Patientin eine Reizung an der Injektionsstelle verspürt, sollte ihr geraten werden, feuchte Wärme auf den Bereich aufzutragen.1,9

Weitere häufige unerwünschte Wirkungen sind Unterleibskrämpfe, Schwellungen im Unterleib, Unterleibsschmerzen und Kopfschmerzen. Da über Hyperkoagulabilität bei Hirninfarkten im Zusammenhang mit OHSS berichtet wurde, ist bei der Anwendung von GnRH-Analoga bei Patientinnen, die für Gerinnungsstörungen prädisponiert sind, Vorsicht geboten.1

Menotropine: Menotropine sind eine Mischung aus FSH und LH, die aus dem Urin von Spendern in den Wechseljahren gereinigt werden. Menotropine sind als Repronex oder Menopur erhältlich, beides SC-Injektionen mit je 75 IE FSH und LH pro Ampulle.10,11 Repronex kann auch IM verabreicht werden. Repronex wird in einem 24-stufigen Reinigungsprozess hergestellt, und die Methode zur Extraktion von Menopur ist noch komplexer.12 Menotropine sind in Verbindung mit hCG für die multiple Follikelentwicklung (kontrollierte Ovarialstimulation) und die Ovulationsinduktion bei Patientinnen indiziert, die zuvor eine Hypophysensuppression erhalten haben.10 Eine Studie, in der die SC-Verabreichung der beiden Medikamente verglichen wurde, ergab, dass Menopur im Vergleich zu Repronex ein besseres Sicherheits- und Verträglichkeitsprofil aufweist.13

Die Anfangsdosis von Menopur beträgt 225 IE täglich; nach 5 Tagen können Anpassungen von höchstens 150 IE pro Anpassung vorgenommen werden.11 Repronex kann mit einer Dosis von 225 IE begonnen werden, und Anpassungen von 75 bis 150 IE können alle 2 Tage vorgenommen werden. Die maximale Tagesdosis von Repronex sollte 450 IE nicht überschreiten, und eine Anwendung über 12 Tage hinaus wird nicht empfohlen.10

Urofollitropin: Dieser Wirkstoff, die zweite Generation der GnRH-Analoga, enthält eine hoch gereinigte Zubereitung von menschlichem FSH und eine minimale Menge an LH. Es wird in Verbindung mit hCG verwendet, um den Eisprung bei Frauen auszulösen, die sich zuvor einer Hypophysensuppression unterzogen haben.12 Urofollitropin ist auch für die Entwicklung multipler Follikel als Teil eines ART-Zyklus bei ovulatorischen Frauen angezeigt, die sich zuvor einer Hypophysensuppression unterzogen haben. Die erhältliche Marke ist Bravelle, die 75 IE pro SC- oder IM-Injektion liefert.12 Die empfohlene Dosierung beträgt 225 IE täglich über 5 Tage. Eine Anpassung der Dosis kann alle 2 Tage erfolgen und sollte 75 bis 150 IE pro Anpassung nicht überschreiten. Die maximale Tagesdosis beträgt 450 IE pro Tag.

Hochgereinigtes FSH: Hochgereinigtes FSH ist ein Mittel der dritten Generation, das mehr FSH als Urofollitropin enthält. Es wird als SC und nicht als IM verabreicht und ist bei der Ovulationsinduktion und Schwangerschaft genauso wirksam wie Follitropin.1 Fertinex (EMD Serono) wird in den Vereinigten Staaten nicht mehr vermarktet, aber generische Versionen sind noch erhältlich.

rh-FSH: Dieses Mittel der vierten Generation, das mittels rekombinanter DNA-Technologie hergestellt wird, besteht aus zwei nicht kovalent verbundenen, nicht identischen Glykoproteinen, die als Alpha- und Beta-Untereinheiten bezeichnet werden.14 rh-FSH ist frei von LH und bietet eine bessere Konsistenz von Charge zu Charge als ältere FSH-Produkte. Es wird als Gonal-f RFF vermarktet, ein steriles, lyophilisiertes Pulver zur SC-Injektion nach Rekonstitution. Jede Einzeldosisampulle Gonal-f RFF enthält 82 IE (6 mcg) Follitropin alfa und gibt 75 IE ab. Die Pharmakokinetik von rh-FSH ist ähnlich wie die von Urofollitropin. Gonal-f RFF sollte mit 225 bis 300 IE täglich SC über 5 Tage verabreicht werden. Die Dosierung kann alle 3 bis 5 Tage um 75 bis 150 IE pro Tag bis zu einer Höchstmenge von 450 IE/Tag angepasst werden.15 Da rh-FSH <1% verunreinigende Proteine enthält, empfinden die meisten Patienten an der Injektionsstelle wenig bis keine Schmerzen. Allerdings besteht bei rH-FSH die Möglichkeit einer Immunogenität.1

Einleitung des Eisprungs

Bei der IVF kann der Eisprung mit hCG eingeleitet werden, einem Hormon, das die Wirkung eines LH-Schubs im normalen Menstruationszyklus nachahmt. In den USA ist Novarel die für diesen Zweck vorgesehene Marke. Es wird von der Patientin als IM-Injektion 1 Tag nach dem letzten Tag der Einnahme von Menotropinen oder einem anderen Gonadotropin-Analogon verabreicht. Jede Ampulle Novarel enthält 10.000 IE, und die Dosierung reicht von 5.000 bis 10.000 IE.15 Novarel wird mit Übelkeit, Erbrechen, Bauchschmerzen, Müdigkeit, Kopfschmerzen, Reaktionen an der Injektionsstelle, Reizbarkeit, Depression, Ödemen, Unruhe und Gynäkomastie in Verbindung gebracht. Es kann auch zu OHSS führen.

Unterstützung der Lutealphase

Die Lutealphase, die zweite Hälfte des Menstruationszyklus, beginnt mit der Bildung des Gelbkörpers und endet entweder mit der Schwangerschaft oder der Menstruation. Progesteron ist das wichtigste Hormon in dieser Phase, und da die Hypophyse während der IVF-Behandlung früher im Zyklus herunterreguliert wird, ist eine Unterstützung erforderlich.16 Die Unterstützung erfolgt in der Regel in Form einer Progesteron-Supplementierung, die nachweislich die Einnistungsrate und die Schwangerschaftsrate verbessert. hCG-Supplementierung kann ebenfalls eingesetzt werden; da es jedoch mit OHSS in Verbindung gebracht wird, ist hCG nicht die erste Wahl.16

Typischerweise wird Progesteron am Abend nach der Eizellentnahme verabreicht. Es wird in der Regel als Injektion oder als Vaginalinjektion verabreicht, da es bei oraler Verabreichung im Magen-Darm-Trakt abgebaut werden kann.16 Die Behandlung wird mindestens 30 Tage lang fortgesetzt, nachdem der Nachweis einer Schwangerschaft im Labor bestätigt wurde. Die vaginale Einlage ist nachweislich genauso wirksam wie eine Injektion und wird von den Patientinnen besser vertragen. Bei Frauen, die Progesteron einnehmen, können unerwünschte Wirkungen wie Kopfschmerzen, Brustspannen und vaginale Reizungen, Brennen und leichte Blutungen auftreten.16

Further Reading

Es wurden verschiedene Stimulationsprotokolle zur kontrollierten Überstimulation der Eierstöcke bei Patientinnen eingeführt, die sich einer IVF unterziehen. Da die Einzelheiten dieser Protokolle den Rahmen dieses Artikels sprengen würden, wird der interessierte Leser auf diese nützlichen Übersichtsarbeiten verwiesen: 1) Shrestha D, La X, Feng HL. Vergleich verschiedener Stimulationsprotokolle für die In-vitro-Fertilisation: ein Überblick. Ann Transl Med. 2015;3:137; und 2) Pacchiarotti A, Selman H, Valeri C, et al. Protokoll zur Stimulierung der Eierstöcke bei IVF: ein aktueller Überblick über die Literatur. Curr Pharm Biotechnol. 2016;17:303-315.

Fazit

IVF wird seit vielen Jahren erfolgreich eingesetzt. Da die IVF das Zusammenspiel einer Reihe von Arzneimitteln beinhaltet, die sorgfältig verabreicht werden müssen, sollten klinische Pharmazeuten als aktiver Teil des IVF-Gesundheitsteams einbezogen werden. Der Apotheker kann das Behandlungsteam nicht nur bei der Wahl des Medikaments beraten, sondern auch bei der angemessenen Dosierung, Rekonstitution (falls erforderlich) und Verabreichung, insbesondere bei GnRH-Analoga, die selbst verabreicht werden können.

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15. Novarel (Choriongonadotropin) Packungsbeilage. Parsippany, NJ: Ferring Pharmaceuticals Inc; Juli 2012.
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