Mikrovaskuläre Komplikationen und die damit verbundenen Risikofaktoren bei neu diagnostizierten Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus

Abstract

Die Studie hatte zum Ziel, die Prävalenz mikrovaskulärer Komplikationen und die damit verbundenen Risikofaktoren bei neu diagnostizierten Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus zu ermitteln. Es wurde eine Querschnittsstudie in einem öffentlichen Krankenhaus der tertiären Versorgung durchgeführt. Alle rekrutierten Patienten wurden umfassend auf das Vorhandensein mikrovaskulärer Komplikationen wie Neuropathie, Retinopathie und Nephropathie untersucht. Die Prävalenz jeglicher Komplikation lag bei 18,04 %. Die Prävalenz von Neuropathie, Retinopathie und Nephropathie lag bei 8,2 %, 9,5 % bzw. 2,8 %. Triglyceride (OR, 1,01; ) und hohes Alter (OR, 1,06; ) waren signifikant mit jeder Komplikation verbunden. Triglyceride waren signifikant mit Neuropathie (OR, 1,01; ) und Retinopathie (OR, 1,01; ) assoziiert. Männlichkeit stellte ein hohes Risiko für Nephropathie dar (OR, 0,06; ). Diese Ergebnisse legen nahe, dass ein regelmäßiges Screening auf mikrovaskuläre Komplikationen erforderlich ist.

1. Einleitung

Der Typ-2-Diabetes mellitus (T2DM) ist zu einer globalen Belastung geworden; bei etwa 382 Millionen Menschen wird Diabetes mellitus (DM) diagnostiziert, mit einer jährlichen Prävalenz von 8,2 %. Indien ist mit 65,1 Millionen diagnostizierten Fällen das zweitgrößte Land in Bezug auf die DM-Belastung.

T2DM ist durch eine asymptomatische Phase zwischen dem tatsächlichen Auftreten einer diabetischen Hyperglykämie und der klinischen Diagnose gekennzeichnet. Der Beginn des T2DM ist in der Regel schleichend und bis zur Diagnose können viele Jahre vergehen. Diese asymptomatische Phase dauert schätzungsweise mindestens 4-7 Jahre, so dass 30-50 % der Patienten undiagnostiziert bleiben können. Aufgrund der begrenzten Gesundheitsressourcen und der unzureichenden Zuweisung von Haushaltsmitteln für das Gesundheitswesen wird dies immer dringlicher. T2DM kann erst zum Zeitpunkt der Diagnose seiner Komplikationen erkannt werden. Mikrovaskuläre Komplikationen des T2DM sind häufig, und es gibt Hinweise darauf, dass die frühzeitige Erkennung und Identifizierung von Risikofaktoren für Retinopathie, Nephropathie und Neuropathie das Fortschreiten von Erblindung, Nierenerkrankung im Endstadium bzw. diabetischen Fußgeschwüren verzögern oder verhindern kann. Eine lang anhaltende unbehandelte Hyperglykämie ist für die relativ hohe Prävalenz mikrovaskulärer Komplikationen bei Patienten mit neu diagnostiziertem Diabetes mellitus (NDDM) verantwortlich. Das Vorhandensein mikrovaskulärer Komplikationen zum Zeitpunkt der T2DM-Diagnose zeigt in Indien eine steigende Tendenz.

Es ist offensichtlich, dass Erkenntnisse über die Prävalenz von T2DM-bedingten Komplikationen für die Anpassung von Strategien und Praktiken in der Diabetesversorgung von wesentlicher Bedeutung sind. Das Screening auf mikrovaskuläre Komplikationen bei NDDM-Patienten hat wichtige Auswirkungen auf das Verständnis der Notwendigkeit eines strengen Screenings, einer effektiven Prävention und eines Managements von T2DM sowie auf die Reduzierung der Ausgaben im Gesundheitswesen.

Die vorliegende Studie zielt darauf ab, die Prävalenz und die Risikofaktoren mikrovaskulärer Komplikationen bei NDDM-Patienten eines öffentlichen Krankenhauses der tertiären Versorgung in Indien zu bewerten.

2. Materialien und Methoden

2.1. Studiendesign und Setting

Eine prospektive, querschnittliche, interviewbasierte Studie an einem einzigen Zentrum wurde zwischen Juli 2011 und Juni 2013 in der endokrinologischen Ambulanz eines öffentlichen Tertiärkrankenhauses in Chandigarh, Indien, durchgeführt. Die Studie wurde nach Genehmigung durch die Ethikkommission des Instituts (IEC, PGIMER, Chandigarh, Indien) eingeleitet.

2.2. Rekrutierung der Probanden

Zur Rekrutierung geeigneter Probanden wurden die entsprechenden Ambulanzkarten gesichtet. Probanden beiderlei Geschlechts mit neu diagnostiziertem T2DM (≤6 Monate Dauer) gemäß den Richtlinien der American Diabetes Association (ADA) (Zufallsplasmaglukose > 200 mg/dL oder Nüchternblutzucker > 126 mg/dL oder HbA1c ≥ 6,5), die bereit waren, eine vorherige informierte Zustimmung zu geben, wurden in die Studie aufgenommen. Alle NDDM-Probanden mussten sich einer umfassenden medizinischen Untersuchung unterziehen, um mikrovaskuläre Komplikationen zu erkennen.

2.3. Variablen und Datenquellen

Anthropometrische Messungen, einschließlich Gewicht, Größe (mit Stadiometer), Body-Mass-Index (BMI; kg/m2) und Taillenumfang (mit unelastischem und flexiblem Band in der Mitte zwischen dem unteren Rand der am wenigsten tastbaren Rippe und dem oberen Ende des Beckenkamms auf 0,1 cm genau) wurden zum Zeitpunkt der Rekrutierung durchgeführt. Informationen über sozioökonomische Merkmale und den Lebensstil (Rauchen und Alkoholkonsum) wurden zum Zeitpunkt der Rekrutierung durch Befragung der Patienten erhoben. Zur Beurteilung des sozioökonomischen Status wurde die modifizierte Kuppuswamy-Skala verwendet, die den Bildungsabschluss, den Beruf und das monatliche Familieneinkommen der Probanden umfasst. Der klinische systolische Blutdruck (SBP) und der diastolische Blutdruck (DBP), die Serumlipide, der Blutzucker und das glykierte Hämoglobin (HbA1c) sowie die Leber- und Nierenfunktion wurden aus den verfügbaren klinischen Aufzeichnungen (der letzten drei Monate) entnommen.

Der Blutdruck wurde im Sitzen am rechten Arm mit einem Quecksilber-Blutdruckmessgerät (Diamond Deluxe BP-Gerät, BP Instruments, Pune, Indien) auf 2 mmHg genau gemessen, und die Teilnehmer galten als hypertensiv, wenn sie blutdrucksenkende Medikamente einnahmen (wie in den klinischen Aufzeichnungen dokumentiert) oder der SBP ≥ 140 mmHg oder der DBP ≥ 90 mmHg war. Der HbA1c-Wert wurde mit dem Variant-Gerät (Bio-Rad Laboratories, Hercules, CA, USA) gemessen. Serumcholesterin (Cholesterinesterase-Oxidase-Peroxidase-Amidopyrin-Methode), Serumtriglyceride (Glycerinphosphat-Oxidase-Peroxidase-Amidopyrin-Methode) und High-Density-Lipoprotein-Cholesterin (direkte Methode mit Polyethylenglykol-vorbehandelten Enzymen) wurden mit dem Beckman Coulter AU 2700/480 Autoanalyser (Beckman AU (Olympus), Irland) gemessen.

2.4. Mikrovaskuläre Komplikationen

Die Bewertung der Neuropathie erfolgte anhand von 10 gm Von Frey Monofilament (VMF), Nadelstichempfindungen, Knöchelreflexen und Vibrationswahrnehmungsschwelle (VPT). 10 g VMF wurden senkrecht zur Haut platziert, und es wurde Druck ausgeübt, bis sich der Faden bei einer Kontaktzeit von 2 Sekunden gerade biegt. Die Unfähigkeit, die Empfindung an irgendeiner Stelle nachzuvollziehen, wurde als abnormal betrachtet. Darüber hinaus wurde das Vorhandensein oder Fehlen des Knöchelreflexes mit einem Perkussionshammer überprüft. Dann wurde die Quantifizierung der Neuropathie mit einem Biothesiometer (Dhansai Laboratories, Mumbai, Indien) vorgenommen; sie wurde an fünf verschiedenen Stellen der Füße (distale Plantarfläche und Mittelfußknochen) beider Beine gemessen. Die Spannung wurde langsam mit einer Rate von 1 Millivolt pro Sekunde (mV/sec) erhöht, bis die Versuchsperson angab, dass sie die erste Vibration gespürt hat. Der Mittelwert von fünf Messungen an beiden Beinen wurde berechnet und für die Analyse herangezogen. Die Neuropathie wurde als leicht eingestuft, wenn der VPT-Wert zwischen 20 und 24 mV lag, als mittelschwer (25-39 mV) und als schwer (>39 mV). Zunächst wurde bei jedem Diabetiker vom Arzt bestätigt, dass eine DPN vorliegt, wenn ein oder mehrere abnorme Befunde bei 10 Gramm VMF, Nadelstichempfindungen und Knöchelreflexen vorlagen. Danach wurden die Patienten einem VPT-Test unterzogen, um sie entsprechend dem Schweregrad der DPN zu kategorisieren.

Die Diagnose der Retinopathie wurde anhand der klinischen Aufzeichnungen bestätigt (falls bereits dokumentiert) oder zu einer umfassenden ophthalmologischen Untersuchung geschickt, die eine Fundoskopie oder Netzhautfotografie und eine Messung der Sehschärfe durch einen Augenarzt umfasste. Sie wurden entsprechend in proliferative diabetische Retinopathie (PDR) oder nicht-proliferative diabetische Retinopathie (NPDR) eingeteilt.

Die Diagnose der Nephropathie wurde durch Schätzung der 24-Stunden-Urinproteinausscheidung von mehr als 500 mg/Tag bestätigt.

2.5. Statistische Analyse

Die Daten wurden als Mittelwert und Standardabweichung (SD) oder Median mit Interquartilsbereich und Zahlen mit Prozentsätzen angegeben. Die Daten wurden entweder mit dem unabhängigen Studententest mit zwei Stichproben oder dem Mann-Whitney-Test und anderen Tests analysiert. Variablen wie Alter, Geschlecht, BMI, Raucherstatus, Alkoholkonsum und biochemische Parameter wurden als Risikofaktoren betrachtet. Es wurde eine multivariate logistische Regression durchgeführt, um die Odds Ratios (OR) für die Bewertung der Risikofaktoren, die mit dem Vorhandensein mikrovaskulärer Komplikationen assoziiert sind, mit einem 95%igen Konfidenzintervall (CI) zu schätzen. Ein zweiseitiger Wert von weniger als 0,05 wurde als signifikant angesehen. Das Verschreibungsmuster der verschiedenen Antidiabetika wurde ebenfalls in Form von Prozentsätzen angegeben. Alle Analysen wurden mit SPSS Version 14 (SPSS Inc., Chicago, IL, USA) durchgeführt.

3. Ergebnisse

3.1. Patientenmerkmale

Insgesamt wurden 449 NDDM-Patienten in die Studie aufgenommen. Darunter waren 206 (46 %) Männer und 243 (54 %) Frauen mit einem Durchschnittsalter von 50,4 ± 10,3 Jahren und einer mittleren Diabetesdauer von 2,4 (0,96-4,8) Monaten. Bei insgesamt 81 (18,04 %) der Patienten wurde mindestens eine mikrovaskuläre Komplikation festgestellt, während bei keinem Patienten eine makrovaskuläre Komplikation vorlag. Tabelle 1 zeigt die klinischen und biochemischen Merkmale nach Vorliegen mikrovaskulärer Komplikationen. Probanden mit mikrovaskulären Komplikationen waren älter () und hatten deutlich () höhere HbA1c-Werte. Bei Probanden mit mikrovaskulären Komplikationen wurden auch höhere Triglyceridwerte () beobachtet.

Abbildung 1

Prävalenz mikrovaskulärer Komplikationen bei neu diagnostiziertem Diabetes mellitus ().

Das Verordnungsmuster von Antidiabetika und Medikamenten für andere Komorbiditäten ist in Tabelle 3 dargestellt. Bei NDDM-Patienten waren Biguanide (74%) die am häufigsten verordneten Antidiabetika sowohl als Monotherapie 39% (175) als auch als Polytherapie 35% (158), gefolgt von Sulfonylharnstoffen 39% (176), Insulin 37% (167) und Thiazolidindionen 6% (29).

Insgesamt wurden 80 % (359) der Patienten ein oder mehrere orale Hypoglykämiemittel (OHA) verschrieben, während 37 % (167) Insulin allein oder in Kombination mit OHA verordnet wurde. Davon erhielten 11 % (47) der Patienten nur Insulin, während 27 % (120) Insulin in Kombination mit OHA erhielten. Ferner wurde 44 % (196) eine OHA-Monotherapie, 33 % (147) eine duale Therapie und 4 % (16) eine Poly-OHA-Therapie verordnet. Biguanide wurden bei 133 (30 %) Patienten in Kombination mit Sulfonylharnstoffen verabreicht, gefolgt von Biguaniden und Thiazolidindionen bei 8 (2 %) und Sulfonylharnstoffen und Thiazolidindionen bei 5 (1 %) NDDM-Patienten. 176 (39 %) Patienten wurden Antihypertensiva, 29 (6 %) Thrombozytenaggregationshemmer und 47 (10 %) Lipidsenker verschrieben.

4. Diskussion

T2DM ist eine komplexe Erkrankung, die mit einer langen präklinischen asymptomatischen Phase einhergeht, in der die Patienten einer lang anhaltenden Hyperglykämie ausgesetzt sind, bevor sie klinisch diagnostiziert werden. Diese Zeitspanne zwischen dem Auftreten von T2DM und der klinischen Diagnose führt zur Entwicklung chronischer mikro- und makrovaskulärer Komplikationen. In dieser Studie untersuchten wir die Prävalenz von mikrovaskulären Komplikationen bei 449 NDDM-Patienten und stellten fest, dass 18,04 % mindestens eine mikrovaskuläre Komplikation aufwiesen. Harris et al. zeigten, dass der Beginn eines neu diagnostizierten T2DM wahrscheinlich sogar früher als 4-7 Jahre vor der klinischen Diagnose liegt. Ausgehend von den Ergebnissen unserer Studie könnte diese Annahme in Entwicklungsländern wie Indien höher sein.

In Indien wurden ähnliche Querschnittsstudien durchgeführt, die Prävalenzraten zwischen 13 und 30 % ergaben. Raman et al. untersuchten 248 neu diagnostizierte T2DM-Patienten und berichteten über eine Prävalenz von 30,2 % in der südindischen Bevölkerung. Studien von Patel et al. und Dutta et al. berichteten über eine Prävalenzrate von etwa 30 %. In der vorliegenden Studie wurden im Vergleich zu den vorgenannten Studien niedrige Prävalenzraten ermittelt. Die Ergebnisse unserer Studie ähneln jedoch einer kürzlich veröffentlichten multizentrischen Beobachtungsstudie aus Indien, die von Sosale et al. durchgeführt wurde und in der 13,15 % der Neuropathie, 6,1 % der Retinopathie und 1,06 % der Nephropathie festgestellt wurden.

Diese Variabilität in der Prävalenz kann auf Unterschiede im Alter bei der T2DM-Diagnose, im Stichprobenumfang, in den vorhandenen diagnostischen Einrichtungen und/oder in den variablen diagnostischen Kriterien der Studien zurückzuführen sein.

In der von Raman et al. durchgeführten Studie wurde die Schwelle der Vibrationswahrnehmung als einziges diagnostisches Maß für die Bewertung der Neuropathie verwendet, was die Prävalenz der Neuropathie überbewerten könnte. Der geringe Stichprobenumfang der Studien von Azura et al. (), Raman et al. (), Dutta et al. () und Patel et al. () birgt ein hohes Risiko für Verzerrungen. Diese Studie ergab auch, dass etwa 43 % der Probanden an einer mittelschweren bis schweren Neuropathie leiden, die sofort behandelt werden muss, da für sie ein hohes Risiko für Fußinfektionen und Amputationen besteht. In der vorliegenden Studie wurde auch eine höhere Prävalenz der Retinopathie (9,5 %) festgestellt, die höher ist als die Prävalenz in anderen in Indien durchgeführten Studien (Sosale et al. und Raman et al.) und in der europäischen Studie von de Fine Olivarius et al. (5 %). Die Retinopathie ist eine häufige Komplikation des Diabetes und in der Regel die erste beobachtbare Gefäßerkrankung, die bei Diabetes auftritt. Eine unbehandelte Hyperglykämie könnte einer der Gründe für die hohe Prävalenz der Retinopathie bei neu diagnostizierten T2DM-Patienten sein. Die Prävalenz der Nephropathie war relativ niedrig (2,8 %), wie von Khazai et al. beobachtet (3 %) und im Gegensatz zu den Ergebnissen von Raman et al. die eine höhere Prävalenz (10,5 %) zeigten. Es ist schwierig, die Gründe für die unterschiedlichen Prävalenzraten in den verschiedenen Populationen zu ermitteln, aber ethnische Anfälligkeit, Alter, Methode zur Erkennung von diabetischen Komplikationen, Gesundheitseinrichtungen und andere Risikofaktoren könnten zu den Unterschieden beigetragen haben.

In der vorliegenden Studie wurden höhere mittlere HbA1c-Werte beobachtet, da die Daten zum Zeitpunkt der Diagnose von T2DM erhoben wurden und die Patienten gerade erst mit der Therapie begonnen hatten, die optimale Zeit benötigt, um ihre Wirkung auf die HbA1c-Werte zu zeigen. Die Ergebnisse der vorliegenden Studie deuten darauf hin, dass das fortschreitende Alter, ein höherer HbA1c-Wert und Triglyceridwerte Risikofaktoren für das Auftreten mikrovaskulärer Komplikationen sind.

Verschiedene Studienergebnisse berichten auch, dass mikrovaskuläre Komplikationen mit zunehmendem Alter zunehmen. In einer ähnlichen Querschnittsstudie von Kumar et al. wurde ein Zusammenhang zwischen Triglyceriden und dem Auftreten mikrovaskulärer Komplikationen festgestellt. Alter und Triglyceridspiegel wurden als unabhängige Risikofaktoren für Neuropathie identifiziert. Eine randomisierte klinische Kontrollstudie von Wiggin et al. und einige Querschnittsstudien berichteten ebenfalls über einen ähnlichen Zusammenhang zwischen Triglyceriden und Neuropathie, wie er in unseren Studienergebnissen gezeigt wird. Der Zusammenhang zwischen Triglyceriden und Neuropathie wurde erstmals 1971 nachgewiesen; danach haben nur wenige Studien den positiven Zusammenhang zwischen Triglyceriden und Neuropathie gezeigt. Der genaue zugrundeliegende Mechanismus hinter dem Fortschreiten der Neuropathie im Zusammenhang mit erhöhten Triglyceriden muss noch geklärt werden, aber er könnte auf eine Dysregulation des Lipidstoffwechsels in sensorischen und motorischen Neuronen zurückzuführen sein.

Nach unseren Ergebnissen waren Retinopathie und Nephropathie ähnlich wie in früheren Studien stark miteinander korreliert. Dieser Befund könnte bei der Annahme der klinischen Bedeutung der Retinopathie als starker Prädiktor für die Nephropathie hilfreich sein. Triglyceride wurden in der vorliegenden Studie als Risikofaktoren nachgewiesen, was die Evidenz bestehender Studien untermauert.

In dieser Studie fanden wir heraus, dass das männliche Geschlecht und erhöhte Triglyceridwerte die Risikofaktoren für die Entwicklung einer der mikrovaskulären Komplikationen waren. Eine von Alrawahi et al. im Oman durchgeführte Studie an T2DM-Patienten hat ebenfalls einen positiven Zusammenhang mit dem männlichen Geschlecht gezeigt. Die renoprotektive Wirkung von Östrogenen könnte für die niedrigere Inzidenzrate der Nephropathie bei Frauen verantwortlich sein. Die vorhandene Literatur hat jedoch auch gezeigt, dass die renoprotektive Wirkung von Östrogenen aufgrund eines Ungleichgewichts der Geschlechtshormonregulation bei Frauen mit T2DM abnimmt. Andererseits haben frühere Studien höhere Triglyzeridwerte bei Patienten mit diabetischer Nephropathie gezeigt. Daher wird auch postuliert, dass lipidinduzierte Nierenschäden durch die Stimulierung von TGF-β (transformierender Wachstumsfaktor-beta) auftreten können, wodurch die Produktion reaktiver Sauerstoffspezies induziert wird, die die Glomeruli und die glomeruläre Glykokalyx schädigen.

Grenzwerte. Es handelt sich um eine Studie in einem Krankenhaus der Tertiärversorgung, so dass die Prävalenz von mikrovaskulären Komplikationen möglicherweise überschätzt wird und nicht mit Studien in der Bevölkerung übereinstimmt. Der Vorteil ist, dass die Diagnose in der Studie von erfahrenen Endokrinologen, Neurologen und Augenärzten gestellt wurde, so dass die Wahrscheinlichkeit eines Diagnosefehlers minimal ist.

5. Schlussfolgerungen und künftige Auswirkungen

Die vorliegende Studie bestätigt erneut, dass ein erheblicher Anteil der Patienten mit klinisch signifikanter Morbidität zum Zeitpunkt der Diagnose und bereits Jahre vor der Diagnose des Diabetes und seiner Komplikationen vorhanden ist. Unsere Studie zeigte eine höhere Prävalenz von Retinopathie, gefolgt von Neuropathie und Nephropathie. Neben der glykämischen Kontrolle ist bei T2DM-Patienten ein strenges Lipidmanagement erforderlich, da sich Triglyceride als signifikanter Risikofaktor für mikrovaskuläre Komplikationen erwiesen haben. Dies unterstreicht die dringende Notwendigkeit eines aggressiven Screenings zur frühzeitigen Erkennung mikro- und makrovaskulärer Komplikationen und auch zur Verhinderung oder Verzögerung des Fortschreitens von Komplikationen. Über das Screening hinaus muss mit der Aufklärung der Patienten über diabetesbedingte Komplikationen begonnen werden, um eine frühere ärztliche Konsultation zu fördern.

Interessenkonflikt

Die Autoren erklären, dass es keinen Interessenkonflikt im Zusammenhang mit der Veröffentlichung dieser Arbeit gibt.