REVIEW ARTICLE
Mukoviszidose bei Erwachsenen: Diagnostische und therapeutische Aspekte*
Paulo de Tarso Roth DalcinI; Fernando Antônio de Abreu e SilvaII
IAdjunct Professor in der Abteilung für Innere Medizin an der Universidade Federal do Rio Grande do Sul UFRGS, Federal University of Rio Grande do Sul School of Medicine, Porto Alegre, Brasilien
IIJunct Professor in der Abteilung für Kinderheilkunde und Kinderpflege an der Universidade Federal do Rio Grande do Sul UFRGS, Federal University of Rio Grande do Sul School of Medicine, Porto Alegre, Brasilien
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ABSTRACT
Einst als Kinderkrankheit betrachtet, ist Mukoviszidose heute auch eine Krankheit der Erwachsenen. Die zunehmende Lebenserwartung hat zu einer Überalterung der Mukoviszidose-Population geführt. Die daraus resultierenden altersbedingten medizinischen Probleme bei Erwachsenen mit Mukoviszidose haben den Bedarf an medizinischer Versorgung erhöht. Dieser Bedarf wird von einer wachsenden Zahl nicht-pädiatrischer Pulmologen und anderer nicht-pädiatrischer Spezialisten gedeckt. Ziel dieser Übersichtsarbeit war es, den aktuellen Wissensstand über Diagnose und Behandlung der Mukoviszidose bei Erwachsenen zusammenzufassen. In den meisten Fällen wird die Diagnose durch Manifestationen einer chronischen sinopulmonalen Erkrankung und einer exokrinen Pankreasinsuffizienz gestellt. Die Diagnose wird durch ein positives Ergebnis des Schweißtests bestätigt. Erwachsene Patienten können jedoch eine Pankreasinsuffizienz und atypische klinische Merkmale aufweisen, manchmal in Kombination mit normalen oder grenzwertigen Schweißtestergebnissen. In solchen Fällen können die Identifizierung von Mukoviszidose-Mutationen und die Messung der nasalen Potenzialdifferenz diagnostisch nützlich sein. Der therapeutische Standardansatz bei Lungenerkrankungen umfasst den Einsatz von Antibiotika, Atemwegsreinigung, Bewegung, Mukolytika, Bronchodilatatoren, Sauerstofftherapie, entzündungshemmenden Mitteln und Ernährungsunterstützung. Die angemessene Anwendung dieser Therapien führt dazu, dass die meisten Mukoviszidose-Patienten bis ins Erwachsenenalter mit einer akzeptablen Lebensqualität überleben.
Schlüsselwörter: Mukoviszidose; Diagnose; Therapie; Mukoviszidose.
Einführung
Mukoviszidose (CF) ist eine genetische Erkrankung mit autosomal-rezessivem Erbgang. Sie wird durch Mutationen in einem Gen verursacht, das sich auf dem langen Arm von Chromosom 7 befindet.(1) Dieses Gen ist für die Kodierung eines 1480 Aminosäuren umfassenden Proteins verantwortlich, das als Cystic Fibrosis Transmembrane Regulator (CFTR)-Protein bekannt ist.(2,3) Das CFTR-Protein bildet einen Chloridkanal in der apikalen Membran der exokrinen Epithelzellen, der den Transport von Elektrolyten durch die Zellmembranen reguliert und daran beteiligt ist.(4) Die klinische Ausprägung der Krankheit ist sehr unterschiedlich. Im Allgemeinen stellt sich Mukoviszidose als multisystemische Beeinträchtigung dar, die durch einen fortschreitenden Verlust der Lungenfunktion, exokrine Pankreasinsuffizienz, Lebererkrankungen, Darmmotilitätsstörungen, männliche Unfruchtbarkeit (obstruktive Azoospermie) und hohe Konzentrationen von Schweißelektrolyten gekennzeichnet ist.(5,6)
Bis vor weniger als 70 Jahren verlief die Krankheit, die 1938 von Andersen als „zystische Fibrose der Bauchspeicheldrüse“ beschrieben wurde,(7) fast immer innerhalb des ersten Lebensjahres tödlich. Im Laufe der Jahre hat sich das Wissen über die Physiopathologie und die Behandlung von Mukoviszidose erweitert, so dass die Überlebensrate dieser Patienten gestiegen ist. In den Vereinigten Staaten beträgt die durchschnittliche Überlebenszeit derzeit 36,5 Jahre, und 43 % aller Mukoviszidose-Patienten sind älter als 18 Jahre.(8)
Die höhere Lebenserwartung von Mukoviszidose-Patienten hat zu einem größeren Anteil altersbedingter medizinischer Probleme und Komplikationen im Zusammenhang mit dem Fortschreiten der Krankheit geführt, wodurch sich der Bedarf an medizinischer Unterstützung geändert hat. Dies erforderte insbesondere, dass verschiedene nicht-pädiatrische Spezialisten in die Behandlung dieser Patienten einbezogen werden. Da die pulmonalen Manifestationen der Krankheit fortschreitend sind und den Hauptfaktor für die Prognose darstellen, spielen nicht-pädiatrische Pulmologen eine wichtige Rolle in der multidisziplinären Behandlung von Mukoviszidose-Patienten.(8)
Ziel dieses Artikels war es, die wichtigsten diagnostischen und therapeutischen Aspekte der Mukoviszidose bei Erwachsenen darzustellen.
Diagnose
Tabelle 1 zeigt die Diagnosekriterien für Mukoviszidose. Um die Diagnose Mukoviszidose zu erhalten, muss eine Person mindestens einen phänotypischen Befund aufweisen (Tabelle 1), eine Mukoviszidose in der Familienanamnese haben oder bei einem Neugeborenentest positiv auf Mukoviszidose getestet worden sein. Außerdem muss ein positiver Schweißtest oder eine positive nasale Potenzialdifferenz (NPD) einen labortechnischen Nachweis für eine CFTR-Dysfunktion liefern oder die beiden CFTR-Genmutationen aufweisen, die bekanntermaßen Mukoviszidose verursachen.(5,9)
Schweißtest
Der Schweißtest mit quantitativer Iontophorese mit Pilocarpin ist der Goldstandard für die Bestätigung der Mukoviszidose-Diagnose.(5,9,10) Die Entnahmeverfahren sind das Gibson-Cooke-Verfahren und das Macroduct-Schweißentnahmesystem (Wescor, Logan, UT, USA). Bei beiden Verfahren wird der Schweiß durch Iontophorese mit Pilocarpin stimuliert und anschließend mit einem Papierfilter oder einer Gaze (Gibson-Cooke) oder in einem mikroskopisch kleinen Röhrchen (Wescor) aufgefangen. Die Probe wird dann analysiert, um die Natriumchloridkonzentration zu bestimmen. Die minimal zulässige Schweißmenge beträgt 75 mg beim Gibson-Cooke-Verfahren und 15 ml beim Macroduct-System.(5,9)
Andere Methoden, wie die Leitfähigkeitsmessung (nicht-selektive Messung von Ionen) und die Osmolaritätsmessung, können als Screening-Tests verwendet werden. In diesem Fall sollten veränderte oder fehlerhafte Werte durch einen quantitativen Schweißtest bestätigt werden.(5,9)
Der Schweißtest sollte immer im klinischen Kontext interpretiert werden. Chlorid bietet die beste diagnostische Unterscheidung. Die Messung von Natrium ist als Qualitätskontrolle nützlich. Stark abweichende Werte deuten auf Probleme bei der Sammlung oder Analyse hin. Eine Chloridkonzentration von mehr als 60 mmol/L ist mit der Diagnose Mukoviszidose vereinbar. Chloridwerte zwischen 40 und 60 mmol/L gelten als grenzwertig.(5,9)
Jeder Schweißtest sollte bei jedem Patienten mindestens zweimal durchgeführt werden, vorzugsweise mit einem Abstand von mehreren Wochen zwischen den Tests. Jeder positive Schweißtest sollte wiederholt oder durch die Analyse von Mutationen bestätigt werden. Ein Schweißtest, der einen grenzwertigen Wert ergibt, sollte wiederholt werden. Bleibt das Ergebnis unschlüssig, sollten zusätzliche diagnostische Tests durchgeführt werden.(5)
Mutationsanalyse
Die Identifizierung von Mutationen, die als Ursache für CF in jedem der CFTR-Gene bekannt sind, im Zusammenhang mit einer klinischen oder familiären Vorgeschichte, die mit CF übereinstimmt, bestätigt die Diagnose. Der Nachweis von nur einer oder keiner Mutation im CFTR-Gen schließt die Diagnose CF jedoch nicht aus.(9) Es wurden Fälle von nicht-klassischer CF berichtet, bei denen es keinen Hinweis auf eine Mutation in den CFTR-Genen gab.(11-13) Die Existenz komplexer Genotypen, modifizierender Faktoren und abschwächender Mutationen erfordert daher, dass klinische Befunde bei der Diagnosestellung von CF berücksichtigt werden.(14)
Die Analyse von Mutationen weist eine hohe Spezifität für die Bestätigung der Diagnose von CF auf.(9) Die Sensitivität für die Bestätigung von Mukoviszidose ist jedoch gering, da es eine große Anzahl von Mutationen (über 1000) gibt, die bekanntermaßen Mukoviszidose verursachen, und die für diese Analyse verfügbaren kommerziellen Panels nur eine Minderheit dieser Mutationen untersuchen.(8) Nur wenige Überweisungszentren haben Zugang zu Panels, die eine größere Anzahl von Mutationen untersuchen, oder können die genetische Sequenzierung für die Diagnose der meisten atypischen Fälle durchführen.(10)
Nasale Potentialdifferenz
Abnormalitäten im Ionentransport im Atmungsepithel von Patienten mit Mukoviszidose sind mit einem veränderten NPD-Muster verbunden. Insbesondere drei Merkmale kennzeichnen die Mukoviszidose: a) eine erhöhte Basal-NPD; b) eine stärkere Hemmung der NPD nach nasaler Perfusion mit Amilorid; und c) eine geringe oder keine Veränderung der NPD nach Perfusion des Nasenepithels mit einer chloridfreien Isoproterenol-Lösung.(9)
Eine erhöhte NPD in Verbindung mit einer Mukoviszidose in der Familienanamnese oder einem klinischen Profil, das auf die Krankheit hindeutet, unterstützen die Diagnose der Mukoviszidose. Das Fehlen eines erhöhten NPD-Wertes schließt die Diagnose Mukoviszidose jedoch nicht aus, da bei Vorliegen eines entzündeten Epithels ein falsch-negatives Ergebnis auftreten kann. Es wird empfohlen, die NPD mindestens zweimal – zu unterschiedlichen Zeitpunkten – zu bestimmen.(9) Diese Technik ist jedoch nur in hochspezialisierten Zentren verfügbar und erfordert eine strenge Standardisierung.(8)
Ergänzende Tests
Bei der anfänglichen diagnostischen Bewertung werden weitere ergänzende Tests eingesetzt. Sie tragen sekundär zur Diagnose, zur Bewertung des Schweregrads der Erkrankung und zur Planung spezifischer therapeutischer Ansätze bei. Dazu gehören die Untersuchung der Bauchspeicheldrüsenfunktion, der Lungenfunktion, der Mikrobiologie des Sputums, der Stirnhöhlen und des männlichen Urogenitalsystems (Screening auf obstruktive Azoospermie).(10)
Der erwachsene Patient
Obwohl die Diagnose von Mukoviszidose in der Regel in der Kindheit gestellt wird (in 70 % der Fälle im ersten Lebensjahr), hat die Häufigkeit der Diagnose im Erwachsenenalter zugenommen.(8)
Im Allgemeinen weisen Patienten, bei denen die Diagnose im Erwachsenenalter gestellt wird, nicht-klassische Formen der Mukoviszidose auf. Obwohl diese Patienten eine chronische Atemwegserkrankung aufweisen, ist diese weniger schwerwiegend als bei Patienten mit früh einsetzender Mukoviszidose, und die Inzidenz von Infektionen mit Pseudomonas aeruginosa sowie die Häufigkeit einer Pankreasinsuffizienz sind bei Patienten mit spät einsetzender Mukoviszidose geringer als bei Patienten, die in der Kindheit diagnostiziert wurden. Ein weiterer Faktor, der zu den diagnostischen Schwierigkeiten beiträgt, ist die Tatsache, dass eine beträchtliche Anzahl dieser Patienten normale oder grenzwertige Schweißtestergebnisse aufweist.(15-17)
Eine Gruppe von Autoren beschrieb 28 Fälle von Patienten, die in Salvador, Brasilien, lebten und bei denen im Erwachsenenalter Mukoviszidose diagnostiziert wurde.(18) Das Durchschnittsalter betrug 31,1 Jahre, 53,7 % waren schwarz oder Mulatten, und 43 % wiesen P. aeruginosa in der Sputumkultur auf. Die Autoren betonten, wie wichtig es ist, Mukoviszidose bei erwachsenen Patienten mit rezidivierenden Atemwegsinfektionen, Sinusitis und Bronchiektasen zu untersuchen. Eine andere Autorengruppe beschrieb 54 Patienten mit Mukoviszidose im Erwachsenenalter in Campinas, Brasilien.(19) In dieser Studie lag das Durchschnittsalter bei 41,8 Jahren, und das forcierte Ausatmungsvolumen in einer Sekunde (FEV1) betrug 52 %. Außerdem wiesen 85 % der Patienten einen chronisch produktiven Husten auf, 6 % hatten fetthaltigen Durchfall oder Fett im Stuhl und 48 % wiesen P. aeruginosa in der Sputumkultur auf.
Trotz dieser Unterschiede sind die Diagnosekriterien für Mukoviszidose bei Kindern die gleichen wie bei Erwachsenen.(9) Zusätzlich zur Wiederholung des Schweißtests erfordert die Diagnose im Allgemeinen eine umfassendere Mutationsanalyse. Obwohl die Bestimmung der NPD nützlich sein könnte, ist die Schwierigkeit, den Test zu standardisieren, ein einschränkender Faktor in der klinischen Praxis.(15) Bei fehlenden gastrointestinalen Symptomen sollte die Differentialdiagnose ziliare Dyskinesie, Mangel an Immunglobulin G und Young-Syndrom umfassen.(5)
Behandlung
Da Mukoviszidose eine komplexe Erkrankung ist, muss die Behandlung ganzheitlich sein. Die Anwendung des multidisziplinären Ansatzes zur Behandlung der Krankheit beruht auf der Beobachtung, dass die Einrichtung umfassender Betreuungszentren für Mukoviszidose mit einer zunehmend besseren Prognose der Patienten zusammenhängt.(8,20) Daher folgen die Empfehlungen für die Erwachsenenzentren dem erfolgreichen multidisziplinären Modell der pädiatrischen Zentren.(8)
Trotz der großen Fortschritte im Wissen über Mukoviszidose konzentriert sich die Behandlung der Krankheit nach wie vor auf die Behebung der Symptome und die Korrektur der Organdysfunktion.(21,22)
Obwohl Mukoviszidose eine multisystemische Erkrankung ist, ist die Beeinträchtigung der Lunge die Hauptursache für Morbidität und Mortalität.(23) Obwohl der Verlauf der pulmonalen Komponente der Krankheit immer eine fortschreitende Verschlechterung ist, kann ein geeigneter therapeutischer Ansatz das Fortschreiten der Krankheit verlangsamen.(23,24)
Das Standardtherapieprogramm für die pulmonalen Manifestationen umfasst folgende Maßnahmen: a) Antibiotikatherapie, b) Bewegung und Bronchialhygiene, c) schleimlösende Mittel, d) Bronchodilatatoren, e) entzündungshemmende Mittel, f) Ernährungsunterstützung und g) Sauerstoffergänzung.(8,23-25)
Antibiotikatherapie
Antibiotika sind der Eckpfeiler der Behandlung der pulmonalen Komponente der CF. Patienten mit Mukoviszidose sollten routinemäßig untersucht werden, idealerweise alle vier Monate, und die Tests sollten eine mikrobiologische Untersuchung und ein Antibiogramm des Sputums umfassen.(8)
Antibiotika können in vier spezifischen klinischen Situationen bei Mukoviszidose eingesetzt werden: a) bei der Behandlung infektiöser Exazerbationen; b) bei der Eradikation oder Langzeitbehandlung von Infektionen mit Staphylococcus aureus; c) bei der frühen Eradikation von P. aeruginosa-Infektion; und d) bei der Suppressivbehandlung einer chronischen P. aeruginosa-Infektion.(26)
Patienten mit Mukoviszidose können eine periodische Verschlechterung der Lungenmanifestationen aufgrund von Atemwegsinfektionen, der Exposition gegenüber Luftschadstoffen oder einer bronchialen Hyperreaktivität aufweisen.(27) Je nach Schwere des klinischen Profils werden orale oder intravenöse Antibiotika zur intermittierenden Behandlung der Exazerbationen eingesetzt.(26) Bei Patienten mit schwereren Exazerbationen wird eine Behandlung mit intravenösen Antibiotika über 14-21 Tage empfohlen, und in der Regel ist ein Krankenhausaufenthalt erforderlich.(25) Die Wahl der Antibiotika basiert auf der Überprüfung der Sputumkulturen und den letzten Antibiogrammergebnissen.(21,24) Zu den Zielen der Antibiotikatherapie gehören die speziell mit Mukoviszidose in Verbindung stehenden Erreger wie P. aeruginosa, S. aureus und Burkholderia cepacia.(23) Da P. aeruginosa der häufigste Erreger ist, der bei Erwachsenen mit Mukoviszidose isoliert wird,(8,28) ist die Behandlung mit Fluorchinolonen bei leichten Exazerbationen angezeigt, während die Kombination eines Beta-Lactam-Antibiotikums mit einem Aminoglykosid für die Behandlung schwerer Exazerbationen indiziert ist.(8)
Generell ist S. aureus ist das erste Bakterium, das im Atemwegssekret von Kindern mit Mukoviszidose kultiviert wird, und bleibt auch bei Erwachsenen ein wichtiger Krankheitserreger.(29) Die Ansätze für die Behandlung von S. aureus umfassen neben einer Antibiotikatherapie während der Exazerbationen eine kurze Antibiotikagabe, wenn die Sputumkultur positiv ist, und eine verlängerte Antibiotikatherapie ab dem Zeitpunkt der Diagnose.(22,29) Viele Autoren empfehlen eine frühzeitige Eradikation dieses Bakteriums mit einer zwei- bis vierwöchigen Antibiotikatherapie, auch wenn keine Symptome vorliegen.(22) Obwohl eine erfolgreiche Eradikation in 75 % der Fälle erreicht wird, kommt es nach Absetzen der Antibiotika zu einem Wiederauftreten der Infektion.(30) Eine kontinuierliche Antibiotikatherapie mit Flucloxacillin, die ab dem Zeitpunkt der Diagnose eingeleitet wird, führt nachweislich zu einer geringeren Anzahl von S. aureus-positiven Kulturen, weniger Husten und einer geringeren Anzahl von Krankenhausaufenthalten.(31) Eine kontinuierliche Anti-Staphylococcus-Behandlung kann jedoch das Auftreten von Infektionen mit P. aeruginosa erhöhen.(32) Derzeit gibt es keine ausreichenden Belege für den Einsatz einer prophylaktischen Antibiotikatherapie bei S. aureus-Infektionen.(33)
Der Erwerb und die Persistenz von P. aeruginosa in den unteren Atemwegen von Mukoviszidose-Patienten sind mit höheren Morbiditäts- und Mortalitätsraten verbunden.(34) Zu Beginn haben die isolierten Stämme ein nicht mukoides Erscheinungsbild und sind empfindlich gegenüber mehreren Antibiotika.(35) Diese Stämme einer kürzlich erfolgten Infektion können durch eine aggressive Antibiotikabehandlung ausgerottet werden. Im Laufe der Zeit treten jedoch P. aeruginosa-Stämme des mukoiden Phänotyps auf, die mit einem schnelleren Rückgang der Lungenfunktion und einem höheren Sterberisiko verbunden sind. Eine chronische Infektion mit P. aeruginosa des mukoiden Phänotyps ist in der Regel nicht auszurotten, und das Ziel der Antibiotikatherapie besteht dann in der Unterdrückung des Erregers.(36) Wenn P. aeruginosa das ursprünglich identifizierte Bakterium ist, wird daher eine frühzeitige und aggressive Behandlung zur Ausrottung des Erregers und zur Verhinderung einer chronischen Infektion empfohlen. Bei der frühzeitigen Eradikation von P. aeruginosa besteht jedoch nach wie vor Unsicherheit über das beste Therapieschema und dessen Dauer. Eine praktische Alternative zu diesem Ansatz besteht in der Verabreichung einer Kombination aus oralem Ciprofloxacin und inhalativem Colistin über einen Zeitraum von drei bis sechs Wochen. Bei Patienten, bei denen ein Rezidiv auftritt oder bei denen erstmals mukoide Stämme identifiziert werden, wird eine längere (dreimonatige) Behandlung empfohlen.(37) Es hat sich auch gezeigt, dass mit inhalativem Tobramycin über 28 Tage eine signifikante Eradikationsrate erzielt werden kann.(38) Es hat sich auch gezeigt, dass die Kombination von intravenösen Antibiotika und inhalativen Antibiotika bei der Eradikation solcher Bakterien wirksam ist, obwohl diese Strategie wirtschaftliche und logistische Nachteile aufweist.(37)
Die Verwendung von inhalativen Antibiotika wurde als eine Form der suppressiven Behandlung der chronischen P. aeruginosa-Infektion eingesetzt, wobei sich der klinische Verlauf und das funktionelle Ergebnis nachweislich verbessert haben.(39) In ersten Studien wurden Aminoglykoside, insbesondere Tobramycin, in Dosen von 60-80 mg (vernebelt, zwei- bis dreimal täglich) verwendet. Colistin wurde in Europa in einer Dosierung von 500.000-1.000.000 IE (vernebelt, zweimal täglich) eingesetzt. Ein Präparat aus inhalativem phenolfreiem Tobramycin, das in einer Dosierung von 300 mg zweimal täglich über 28 Tage mit einem freien Intervall von 28 Tagen verabreicht wird, ist die Behandlungsform, die in klinischen Studien am häufigsten untersucht wurde. Trotz dieser Fortschritte mangelt es immer noch an Beweisen, um das beste Medikament für die chronische Suppression zu definieren.(26)
Die Beweise für die chronische Anwendung oraler Antibiotika bei Erwachsenen mit Mukoviszidose sind recht unschlüssig, weshalb diese Strategie nicht empfohlen wird.(8) Es wurde jedoch nachgewiesen, dass die Behandlung mit oralen Makroliden die Lungenfunktion verbessert und die Häufigkeit von Exazerbationen bei Patienten mit P. aeruginosa verringert. Die wichtigsten nachgewiesenen unerwünschten Wirkungen sind Übelkeit und Durchfall. Es wurden auch Hepatotoxizität und Ototoxizität beobachtet. Makrolide scheinen ihre Wirkung sowohl auf das pathogene Bakterium (Beeinträchtigung der Bildung des P. aeruginosa-Biofilms) als auch auf den Wirt (immunmodulatorische Effekte) auszuüben. Der Nutzen einer längeren Anwendung von Azithromycin scheint sich auch auf Patienten ohne P. aeruginosa-Infektion zu erstrecken. Das Ansprechen auf Azithromycin ist sehr heterogen. Die untersuchten Dosierungen von Azithromycin sind 250-500 mg/Tag und 250 mg (Gewicht < 40 kg) oder 500 mg dreimal wöchentlich.(40)
Bewegung und Bronchialhygiene
Mechanische Maßnahmen zur Steigerung der mukoziliären Clearance sind einer der Grundpfeiler der CF-Behandlung.(24) Es gibt eine Vielzahl von Atemtherapietechniken, die zur Bronchialhygiene eingesetzt werden.(23) Zu den herkömmlichen Techniken gehören die posturale Drainage und die Thoraxperkussion in verschiedenen anatomischen Positionen, um den Abtransport von Sekreten durch die Schwerkraft zu erleichtern. Obwohl die Vorteile dieser Techniken erwiesen sind, können sie zu Hypoxie (insbesondere bei Patienten mit schweren Erkrankungen) oder gastroösophagealem Reflux führen. Darüber hinaus sind diese Techniken zeitaufwändig und können nicht ohne Hilfe durchgeführt werden, was die Patienten von ihren Pflegekräften abhängig macht und zu einer geringen Compliance führt. Mit dem Eintritt ins Erwachsenenalter wird die Autonomie des Patienten zur Priorität. In jüngerer Zeit wurden Atemtherapietechniken entwickelt, die eine Bronchialhygiene ohne Hilfe ermöglichen. Zu diesen Techniken gehören: autogene Drainage, modifizierte autogene Drainage, aktiver Atemzyklus, forcierte Exspiration, positiver Exspirationsdruck unter Verwendung einer Maske, Verwendung von oralen Oszillationsgeräten, hochfrequente Thoraxkompressionen und intrapulmonale perkussive Beatmung. Der Patient sollte bei der Wahl der Techniken/Kombinationen von Techniken angeleitet und in der korrekten Durchführung der Manöver unterwiesen werden. Die Häufigkeit und Dauer der Behandlung sollte individuell angepasst werden. Patienten mit minimalen respiratorischen Symptomen benötigen möglicherweise nur eine Sitzung der Atemtherapie pro Tag, während Patienten mit einer schwereren Lungenerkrankung oder mit einer großen Menge an Sekret drei oder mehr Sitzungen pro Tag benötigen.(24)
Körperliche Aktivität erhöht die Clearance der Atemwege und stellt eine wichtige Ergänzung zu bronchialen Hygienemaßnahmen dar. Bewegung mildert die Abnahme der Lungenfunktion, verbessert die kardiovaskuläre Leistung, erhöht die funktionelle Kapazität und verbessert die Lebensqualität. Daher wird körperliche Betätigung für erwachsene Patienten mit Mukoviszidose empfohlen.(8) Bei Patienten mit einer schwereren Lungenerkrankung sollte geprüft werden, ob bei körperlicher Betätigung eine Sauerstoffergänzung erforderlich ist.(41) Lungenrehabilitationsprogramme sind für Patienten mit Mukoviszidose von Vorteil.(8)
Mukolytika
Die abnorme Viskosität des Sputums bei Mukoviszidose wird durch die neutrophil-induzierte Freisetzung von extrazellulärer DNA verursacht. Die Verwendung von inhalierter rekombinanter humaner DNase verringert die Viskosität des Sputums bei Mukoviszidose, indem die extrazelluläre DNA in kleine Fragmente zerlegt wird. Bei Patienten, die älter als 5 Jahre sind und einen FEV1-Wert von mehr als 40 % des prognostizierten Wertes aufweisen, hat sich DNase als vorteilhaft erwiesen, da sie die Rate der Exazerbationen der Lungenerkrankung um 22 % reduziert und den FEV1-Wert um 5,8 % verbessert. Bei Patienten mit einer schwereren Lungenerkrankung (FEV1 < 40 % des Vorhersagewerts) wurden zwar Vorteile bei der Lungenfunktion beobachtet, aber es kam nicht zu einer Verringerung der Exazerbationen. Die empfohlene Dosis von DNase beträgt 2,5 mg (vernebelt, einmal täglich). Die wichtigsten unerwünschten Wirkungen sind Heiserkeit, Stimmveränderung und Pharyngitis. In den meisten Fällen sind diese Symptome selbstlimitierend.(24)
Die Verneblung der hypertonen Kochsalzlösung erhöht den ziliaren Transport, verbessert die rheologischen Eigenschaften des Sputums und verbessert die Hydratation der Oberfläche der Atemwege. Die Verneblung mit 3-7%iger Kochsalzlösung verbessert die mukoziliäre Clearance und die Lungenfunktion in kurzer Zeit.(42) In einer kürzlich durchgeführten klinischen Studie wurde die Verneblung von 4 ml 7%iger hypertoner Kochsalzlösung über einen Zeitraum von 48 Wochen untersucht.(43) Die Autoren wiesen eine signifikante Verbesserung der Lungenfunktion, eine 56%ige Verringerung der Exazerbationsrate und keine Verschlechterung der bakteriellen Infektion oder der Entzündung nach. Daher ist bei CF-Patienten die Verneblung von hypertoner Kochsalzlösung, der eine Inhalation von Bronchodilatatoren vorausgeht, eine sichere und erschwingliche Behandlung, die therapeutische Vorteile bietet, die von der Verwendung von DNase unabhängig zu sein scheinen.(43)
Obwohl vernebeltes N-Acetylcystein zur Verringerung der Sputumviskosität bei CF-Patienten verwendet wurde, gibt es nur wenige Belege für seine Verwendung. Außerdem könnte N-Acetylcystein die Atemwege reizen und Bronchospasmen verursachen. Es gibt auch keine Grundlage für die Verwendung von oralem N-Acetylcystein.(23,24)
Bronchodilatatoren
Die Hyperreaktivität der Bronchien ist bei Mukoviszidose-Patienten recht häufig und tritt bei etwa der Hälfte der CF-Population auf. Daher werden inhalative Bronchodilatatoren als Teil der Standardbehandlung bei Mukoviszidose eingesetzt.(24) 2Die am häufigsten verwendeten Wirkstoffe sind die kurzwirksamen 2-Agonisten. Sie werden im Allgemeinen vor der Atemtherapie eingesetzt, um die Clearance der Atemwege zu erleichtern.(8) Bei der Mehrzahl der Patienten tritt nach der Verabreichung eines kurzwirksamen 2-Agonisten eine funktionelle Verbesserung ein. Obwohl die Daten über den Einsatz von Ipratropiumbromid als Bronchodilatator bei Mukoviszidose-Patienten begrenzt und umstritten sind, berichten die meisten Studien über einen bescheidenen funktionellen Nutzen. Daher sollte die bronchiale Hyperreaktivität bei allen Patienten mit Mukoviszidose untersucht und ein therapeutischer Bronchodilatationstest durchgeführt werden.(23)
Entzündungshemmende Mittel
Die Suche nach einer entzündungshemmenden Strategie, die das Fortschreiten des pathophysiologischen Prozesses bei Mukoviszidose stoppt, war das Ziel zahlreicher Studien. Trotz dieser Bemühungen konnte noch kein wirksames und sicheres Medikament für diesen Zweck gefunden werden.(44)
Obwohl orale Kortikosteroide in einer Dosis von 1-2 mg/kg an abwechselnden Tagen das Fortschreiten der Lungenerkrankung zu verzögern scheinen, werden die Vorteile durch die erheblichen unerwünschten Wirkungen, insbesondere die Entwicklung von Katarakten und Wachstumsstörungen, wieder aufgehoben. Bisher gibt es nur wenige Belege für den Einsatz systemischer Kortikosteroide zur Behandlung von Exazerbationen der Mukoviszidose. Systemische Kortikosteroide wurden jedoch als therapeutisches Mittel bei Patienten mit schweren Exazerbationen eingesetzt, insbesondere bei Vorliegen einer bronchialen Hyperreaktivität.(23)
Inhalative Kortikosteroide wurden bei Mukoviszidose ebenfalls mit dem Ziel untersucht, den Entzündungsprozess zu reduzieren und Lungenschäden zu verringern. Die derzeitigen Erkenntnisse reichen jedoch nicht aus, um festzustellen, ob ihr Einsatz von Nutzen ist.(45)
Hohe Dosen von Ibuprofen (20-30 mg/kg/Tag) wurden bei Mukoviszidose-Patienten untersucht, und es wurde festgestellt, dass sie die Rate des FEV1-Abfalls senken, die Zahl der Krankenhausaufenthalte verringern und den Ernährungszustand verbessern. Allerdings verdoppelte Ibuprofen in dieser Dosierung auch das Auftreten von Niereninsuffizienz und gastrointestinalen Blutungen, was seine Anwendung einschränkt. Außerdem müssen die Serumspiegel der verabreichten Medikamente überwacht werden. In einem Übersichtsartikel wurde aufgezeigt, dass es keine ausreichenden Beweise gibt, um die Verwendung von Ibuprofen in der klinischen Praxis zu empfehlen.(46)
Andere entzündungshemmende Medikamente wurden bei Mukoviszidose weit weniger untersucht. Obwohl Montelukast die eosinophile Entzündung bei Mukoviszidose reduziert, ist die klinische Evidenz zu diesem Thema nicht schlüssig.(44)
Ernährungsunterstützung
Der Ernährungszustand spielt eine wichtige Rolle für den klinischen Verlauf der Mukoviszidose. Eine Beeinträchtigung des Ernährungszustands führt zu Veränderungen der Lungenfunktion und beeinflusst das Überleben der Patienten. Eine Ernährungsintervention sollte frühzeitig beginnen, um eine Verschlechterung der Lungenfunktion zu vermeiden und sich positiv auf das Überleben auszuwirken. Jeder Mukoviszidose-Patient sollte regelmäßig untersucht werden, um den Ernährungszustand zu überwachen und eine angemessene Kalorienzufuhr sicherzustellen.(20) Empfohlen wird eine fettreiche Ernährung, bei der 35 % bis 40 % der Kalorien aus Fett stammen.(8) Patienten mit Mukoviszidose benötigen möglicherweise 120 % bis 150 % des geschätzten täglichen Mindestbedarfs. Eine ungefähre Schätzung des Energiebedarfs kann anhand der folgenden Gleichung vorgenommen werden: Gesamtenergieverbrauch = Grundumsatz × 1,1 (schlechter Absorptionsfaktor) × 1,5 bis 1,7 (Aktivitätsfaktor) + 200 bis 400 kcal/Tag.(47)
In ausgewählten Fällen können kommerzielle orale Nahrungsergänzungsmittel verwendet werden.(8) Diese Patienten können durch die Bestimmung der 3-Tages-Aufnahme oder durch eine 24-Stunden-Erinnerungserhebung überwacht werden, zusammen mit einer anthropometrischen Bewertung (Body-Mass-Index, Armumfang, Muskelumfang in der Mitte des Arms, Hautfaltendicke des Trizeps und prozentualer Gewichtsverlust), einer Analyse der Körperzusammensetzung (elektrische Bioimpedanz) und einer Bestimmung der peripheren Muskelkraft (Handschlagstärke). Ziel ist es, einen Body-Mass-Index von 20-25 kg/m2 aufrechtzuerhalten, wobei ein Body-Mass-Index von weniger als 19 kg/m2 auf eine signifikante Unterernährung und die Notwendigkeit einer aggressiven Ernährungsintervention hinweist. Die Behandlung der exokrinen Pankreasinsuffizienz und des CF-bedingten Diabetes mellitus sind ebenfalls wichtige Bestandteile des Ernährungskonzepts.(47)
Sauerstoffergänzung
Die pulmonale Komponente der Mukoviszidose ist progressiv und geht in den fortgeschrittensten Phasen mit Hypoxämie und pulmonaler Hypertonie einher.(23) Die Behandlung der Hypoxämie ist entscheidend für die Verlangsamung des Fortschreitens der pulmonalen Hypertonie. Es gibt jedoch nur wenige Daten zur Sauerstofftherapie bei Mukoviszidose.(8) Die Kriterien für eine kontinuierliche Sauerstofftherapie bei Mukoviszidose wurden daher aus Studien zu chronisch obstruktiven Lungenerkrankungen extrapoliert: arterieller Sauerstoffdruck unter 55 mm Hg im Wachzustand und bei Raumluft; arterieller Sauerstoffdruck unter 59 mm Hg bei Ödemen der unteren Extremitäten; Polyzythämie; elektrokardiografische/echokardiografische Hinweise auf dilatierte rechte Herzkammern oder pulmonale Hypertonie. Bei einigen CF-Patienten tritt die Hypoxämie auch nur während der Belastung oder im Schlaf auf. Eine Sauerstofftherapie während der Belastung ist angezeigt, wenn die Sauerstoffsättigung unter 90 % fällt. Eine nächtliche Sauerstofftherapie ist angezeigt, wenn die Sauerstoffsättigung während 10 % oder mehr der gesamten Schlafzeit unter 90 % liegt.(8) In bestimmten Situationen kann eine kontinuierliche positive Atemwegsbeatmung während des Schlafs erforderlich sein. Die nichtinvasive mechanische Beatmung kann eine vorübergehende Unterstützungsmaßnahme für Patienten mit chronischer respiratorischer Insuffizienz sein, die auf eine Lungentransplantation warten.(24)
Ansatz für extrapulmonale Manifestationen
Patienten mit Mukoviszidose und dem Phänotyp der exokrinen Pankreasinsuffizienz sollten eine Supplementierung von Pankreasenzymen in den Mahlzeiten und Zwischenmahlzeiten erhalten. Die anfängliche Dosis an Enzymen für Erwachsene beträgt etwa 500 U Lipase/kg/Mahlzeit und 250 U Lipase/kg/Snack. Die Dosen sollten entsprechend dem klinischen Bedarf bis zu einem Maximum von 2500 U Lipase/kg/Mahlzeit und 1250 U Lipase/kg/Snack angepasst werden. Patienten mit Bauchspeicheldrüseninsuffizienz können die fettlöslichen Vitamine A, D, E und K schlecht aufnehmen.(8)
20 bis 25 % der Mukoviszidose-Patienten entwickeln eine hepatische Erkrankung. Allerdings entwickeln sich nur 6 bis 8 % zu einer Zirrhose. Hepatische Funktionstests weisen eine geringe Sensitivität und Spezifität für die Diagnose auf. Ein Ultraschall-Scoring-System könnte die Erkennung einer chronischen Lebererkrankung bei Erwachsenen erleichtern. Es gibt Hinweise auf den Nutzen von Ursodeoxycholsäure bei CF-bedingter Lebererkrankung. Die angemessene Dosis beträgt 20 mg/kg/Tag in zwei Gaben. Die Lebertransplantation ist eine wichtige therapeutische Strategie zur Behandlung von CF-Patienten mit fortgeschrittener chronischer Lebererkrankung.(8)
Die Prävalenz von Diabetes mellitus und Glukoseintoleranz nimmt mit dem Alter zu. Der klinische Zustand und die Lungenfunktion verschlechtern sich in den Jahren vor der Diabetesdiagnose, wodurch sich das Überleben verschlechtert. Eine regelmäßige Überwachung durch orale Glukosetoleranztests ermöglicht ein frühzeitiges Eingreifen mit Insulin.(48,49)
Die Prävalenz der Osteoporose schwankt bei erwachsenen Mukoviszidose-Patienten zwischen 38 % und 77 %. Das Prinzip der Vorbeugung von Knochenerkrankungen besteht in intensiver Wachsamkeit, vor allem während der Pubertät, begleitet von körperlicher Bewegung und der Supplementierung mit Kalzium sowie mit den Vitaminen D und K. Orale oder intravenöse Bisphosphonate sind nützlich für die Behandlung einer etablierten Erkrankung.(50)
Unfruchtbarkeit wird bei 95 % aller Männer mit CF beobachtet. Männliche Unfruchtbarkeit resultiert aus Anomalien im Reproduktionstrakt, die zu einer obstruktiven Azoospermie führen.(51,52) Das Fehlen von Spermien bestätigt die Unfruchtbarkeit. Spermien können durch Techniken wie die mikrochirurgische Aspiration von Spermien aus dem Nebenhoden, die perkutane Aspiration von Spermien aus dem Nebenhoden und die Hodenbiopsie gewonnen werden. Diese Patienten können ihre Partner durch eine assistierte Befruchtung schwängern, bei der Spermien intrazytoplasmatisch in die Eizelle injiziert werden. Dies ist jedoch ein kostspieliges Verfahren, das nur in großen Zentren zur Verfügung steht, und die Erfolgsquote liegt nur bei 12 bis 45 % pro Zyklus.(53)
Obwohl es Berichte über eine verminderte weibliche Fruchtbarkeit bei Mukoviszidose gibt, wird dies in Frage gestellt. Die Wahl des Verhütungsmittels ist schwierig und muss individuell getroffen werden. Die Verwendung oraler Kontrazeptiva kann zu einer Verschlechterung des Diabetes sowie zu schlechter Resorption und hepatischen Funktionsstörungen führen. Die Verwendung von Breitbandantibiotika kann jedoch die Absorption und Wirksamkeit der oralen Kontrazeptiva beeinträchtigen. Die Ergebnisse für den Fötus und die Mutter während der Schwangerschaft bei CF-Patientinnen sind im Allgemeinen günstig. Ein erhöhtes Risiko für die Schwangerschaft besteht bei CF-Patientinnen mit fortgeschrittener Lungenerkrankung (FEV1 < 50 % der Vorhersage), Diabetes mellitus oder Unterernährung. Die Grenzwerte für die klinische Kontraindikation einer Schwangerschaft sind jedoch nicht festgelegt.(53)
Übergang vom pädiatrischen Team zum Erwachsenenteam
Der Prozess der Übergabe der medizinischen Versorgung von CF-Patienten zwischen Teams, die sich mit verschiedenen Altersgruppen befassen, ist eine wichtige Strategie, die in allen CF-Behandlungszentren entwickelt werden sollte. Neben dem Vorteil eines Ansatzes, der mehr auf spezifische altersbedingte klinische Probleme ausgerichtet ist, sollte das Programm für Erwachsene die Unabhängigkeit und Autonomie des Einzelnen in den Vordergrund stellen. Obwohl vorgeschlagen wurde, dass der Übergang zwischen dem 16. und 18. Lebensjahr erfolgen sollte, sollte unter Berücksichtigung der Reife und des klinischen Zustands des Patienten eine gewisse Flexibilität gegeben sein.(54) Im Allgemeinen erfordert der Übergang eine klinische Stabilität der Erkrankung. Patienten mit schweren Exazerbationen oder einer Erkrankung im Endstadium sowie Patienten, die auf der Warteliste für eine Transplantation stehen, sind keine Kandidaten für eine Transplantation.(8)
Lungentransplantation
Die Lungentransplantation steht bekanntermaßen in Zusammenhang mit einem längeren Überleben und einer besseren Lebensqualität bei Patienten mit fortgeschrittener Lungenerkrankung. Aufgrund des eitrigen Charakters der Mukoviszidose ist eine bilaterale Pneumonektomie erforderlich, um Infektionen in der transplantierten Lunge zu vermeiden. Die am weitesten verbreitete Technik ist die bilaterale Lungentransplantation durch einen sequenziellen bilateralen chirurgischen Eingriff unter Verwendung eines Leichenspenders. Die Lungentransplantation von einem lebenden Spender ist eine Alternative, insbesondere für Patienten, die nicht auf einen Leichenspender warten können, obwohl sie voraussetzt, dass der Empfänger kleinwüchsig ist und ein proportionales Volumen zu den zu transplantierenden Organen aufweist.(55) Die Kriterien für die Eignung eines Patienten sind folgende: FEV1 < 30 % des vorhergesagten Wertes; schwere Hypoxämie; Hyperkapnie; fortschreitende funktionelle Schädigung oder Zunahme der Dauer und Häufigkeit von Krankenhausbehandlungen wegen Exazerbationen; lebensbedrohliche pulmonale Komplikationen wie Hämoptysen; und erhöhte Antibiotikaresistenz der bakteriellen Erreger.(56) Aufgrund der längeren Überlebenszeit von Mukoviszidose-Patienten wurde die Verwendung von FEV1 < 30 % des vorhergesagten Wertes als Kriterium für die Eignung zur Transplantation in Frage gestellt.(55) Als zuverlässigeres Kriterium wurde die Rate der Abnahme der Lungenfunktion vorgeschlagen. Es wurde ein neues Referenz- und Prognosemodell für die Mortalität vorgeschlagen, das auf der Bewertung mehrerer klinischer und funktioneller Variablen beruht. Die 5-Jahres-Überlebensrate nach der Transplantation wurde mit 50 % angegeben.(55)
Fortschritte und Perspektiven
Eine kürzlich durchgeführte Studie an Mukoviszidose-Patienten im Alter zwischen 2 und 18 Jahren ohne P. aeruginosa-Kolonisierung zeigte, dass die Impfung mit einem bivalenten Impfstoff aus P. aeruginosa-Flagellum hergestellt wurde, das Risiko einer P. aeruginosa-Infektion wirksam reduzierte und daher die Überlebensrate dieser Patienten erhöhen könnte.(57)
Das Prinzip der Gentherapie besteht darin, RNA oder DNA in die Epithelzellen der Atemwege einzubringen, um den genetischen Defekt auszugleichen. Zu den technischen Schwierigkeiten gehört die Notwendigkeit einer ständigen erneuten Verabreichung aufgrund der Fluktuation der Zielzellen. Außerdem muss das genetische Material die systemischen und lokalen pulmonalen Abwehrmechanismen überwinden. Die Verwendung viraler Vektoren für die Verabreichung des genetischen Materials bietet eine höhere Transduktionseffizienz. Es wurde jedoch keine Möglichkeit gefunden, die immunologische Reaktion zu vermeiden, die bei der erneuten Verabreichung auftritt. Die Verwendung nichtviraler Vektoren führt zwar zu einer weitaus weniger intensiven immunologischen Reaktion, aber auch zu einer geringeren Transduktionseffizienz. Darüber hinaus erschweren die geringe Expression von CFTR und der episodische Verlauf der Lungenerkrankung die Verwendung konventioneller Ergebnisse als Maß für die Effizienz der Gentherapie. Daher ist die Gentherapie trotz zahlreicher klinischer Versuche noch nicht zur klinischen Realität geworden.(58,59)
Eine mögliche Behandlung ist die Stammzelltherapie. Verschiedene Zellpopulationen, die aus dem Knochenmark Erwachsener oder aus Nabelschnurblut gewonnen werden, könnten eine Vielzahl von Organen besiedeln und phänotypische und funktionelle Merkmale spezifischer Zellen erwachsener Organe annehmen. Dies würde es ermöglichen, den genetischen Defekt durch die Regeneration der Atemwegsepithelzellen zu korrigieren.(60) Das Wissen über pulmonale Stammzellen ist jedoch recht begrenzt, und die Forschung befindet sich noch in der Anfangsphase.(58,59)
Schlussfolgerungen
Da Mukoviszidose inzwischen auch eine Erkrankung des Erwachsenenalters ist, erfordert ihre Behandlung die Einbeziehung von Lungenfachärzten und anderen nicht-pädiatrischen Spezialisten. Die Standardbehandlung der pulmonalen Komponente der Krankheit umfasst eine Antibiotikatherapie, Bronchialhygiene, Bewegung, schleimlösende Mittel, Bronchodilatatoren, Sauerstofftherapie, entzündungshemmende Mittel und Ernährungsunterstützung. Der angemessene Einsatz dieser Maßnahmen führt zu einer längeren Überlebensdauer und einer besseren Lebensqualität für erwachsene Mukoviszidose-Patienten.
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Eingereicht: 29. Juli 2007
Angenommen, nach Überprüfung: 28. August 2007
