Nach der Diagnose von Multipler Sklerose (MS) im Jahr 2001 zog Elissa Levy in das Haus ihrer Eltern, um Hilfe bei ihren täglichen Injektionsbehandlungen zu erhalten. Jetzt, da eine neue Generation von oralen Medikamenten am Horizont auftaucht, haben Levy und fast eine halbe Million andere Amerikaner vielleicht bald die Möglichkeit, die Nadeln und Infusionen beiseite zu legen. Die New Yorkerin hat eine Behandlung mit Dalfampridin begonnen, dem ersten oralen MS-Medikament, das von der Food and Drug Administration (FDA) zugelassen wurde. Dalfampridin stärkt die Nervenfunktion. Levy sagt, das Medikament habe es ihr ermöglicht, zum ersten Mal seit einem Jahrzehnt wieder normal zu gehen.
„Ich bin heute fünf Meilen gelaufen“, sagt sie. „Die Leute würden nicht einmal wissen, dass ich Multiple Sklerose habe.“ Levys Arzt, der 2006 an der klinischen Erprobung des Medikaments beteiligt war, empfahl ihr, eine Form des Medikaments auszuprobieren, die in einer Apotheke hergestellt wird. Levy stimmte zu. „Mit 35 war ich von meinen Eltern abhängig“, sagt Levy, „und zwei Tage nachdem ich damit angefangen hatte, wurde ich unabhängig.“ Heute ist die 41-Jährige Präsidentin und Mitbegründerin von MS Hope for a Cure.
Studien zeigen, dass bis zu 70 Prozent der Menschen mit MS Probleme beim Gehen haben, so Dr. Lauren Krupp, Neurologin am Universitätskrankenhaus in Stony Brook, NY. In einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie mit oralem Fampridin mit verzögerter Wirkstofffreisetzung bei MS (veröffentlicht in der medizinischen Fachzeitschrift The Lancet im Jahr 2009) verbesserte Dalfampridin die Gehgeschwindigkeit bei etwa einem Drittel der Patienten.
Dalfampridin gilt als symptomatische Therapie, nicht als krankheitsmodifizierendes Medikament. Es wirkt nicht auf das Immunsystem, wie die anderen staatlich zugelassenen MS-Medikamente, und kann den Krankheitsverlauf nicht verändern.
Aufgrund von Bedenken über die unerwünschten Wirkungen des Medikaments – insbesondere Krampfanfälle, die bei Dosen von mehr als 10 mg auftraten – empfahl die FDA, Dalfampridin nicht bei Patienten mit Krampfanfällen in der Vorgeschichte oder mit mittelschwerer bis schwerer Nierenerkrankung zu verwenden. „Bei diesen Patienten nähern sich die Blutspiegel des Medikaments denen, die mit dem Auftreten von Krampfanfällen verbunden sind“, heißt es in einer Mitteilung der FDA über die Zulassung. Dennoch sind Ärzte und Patienten von dieser Behandlungsmöglichkeit begeistert.
„So etwas hat es noch nie gegeben“, sagt Dr. Krupp, der eine Reihe klinischer Studien leitet und mehrere Patienten mit Dalfampridin behandelt hat.
Die Medikamentenpipeline
Multiple Sklerose ist eine Autoimmunerkrankung, die durch ein zu stark arbeitendes Immunsystem ausgelöst wird. Die ersten krankheitsmodifizierenden MS-Medikamente, die auf das überaktive Immunsystem abzielen, wurden in den frühen 1990er Jahren verfügbar. Alle heute für MS zugelassenen Medikamente mit Ausnahme von Dalfampridin unterdrücken das Immunsystem und werden per Injektion oder Infusion verabreicht.
Wissenschaftler haben versucht, eine Pille zu entwickeln, die die richtige Dosis an Medikamenten verabreicht, ohne Magen-Darm-Probleme zu verursachen. Bis vor kurzem schien nichts zu funktionieren. Jetzt sind etwa fünf verschiedene orale Medikamente in der Pipeline, die vielversprechend sind, um die Zahl der MS-Schübe und die sich daraus ergebenden Läsionen im Nervensystem zu verringern.
Die ersten beiden oralen krankheitsmodifizierenden MS-Medikamente, die auf dem Weg zur staatlichen Zulassung sind, sind Fingolimod und Cladribin. Die FDA gab im Februar bekannt, dass Fingolimod in die Liste der vielversprechenden Medikamente aufgenommen wurde, die das Zulassungsverfahren schneller als üblich durchlaufen werden. Auch Cladribin wird für eine beschleunigte Zulassung in Betracht gezogen.
Drei Studien zu den neuen oralen Präparaten, die in der Ausgabe des New England Journal of Medicine (NEJM) vom 4. Februar veröffentlicht wurden, deuten darauf hin, dass Fingolimod und Cladribin bei der Verringerung der Rückfallquoten und der Entwicklung von Hirnläsionen wirksam sind. Die Studien deuten auch darauf hin, dass Fingolimod in das Gehirn eindringen und das Nervengewebe schützen kann.
Bei einigen Patienten traten jedoch schwerwiegende Nebenwirkungen auf – darunter Haut- und Brustkrebs sowie Herpesinfektionen -, die in laufenden Studien untersucht werden. Neurologen „müssen auf diese potenziellen Nebenwirkungen achten“, sagt Dr. Jeffrey A. Cohen, Leiter der Abteilung für experimentelle Therapeutika am Mellen MS Center der Cleveland Clinic. Dr. Cohen war der leitende Prüfarzt der TRANSFORMS-Studie, in der Fingolimod getestet wurde und die im NEJM vom 4. Februar veröffentlicht wurde.
Zwei der drei Studien im NEJM untersuchten Fingolimod für die Behandlung der schubförmigen MS. Dabei handelte es sich um große multizentrische Studien. FREEDOMS1 wurde größtenteils in Europa durchgeführt und sollte zwei Dosen des oralen Medikaments mit einem Placebo vergleichen. In der TRANSFORMS-Studie wurde Fingolimod mit injizierbarem Interferon verglichen. Die dritte Studie, CLARITY, wurde weltweit durchgeführt und verglich Cladribin mit Placebo.
Alle oralen Medikamente zeigten eine positive Wirkung: Verringerung der Rückfallquote nach einem oder zwei Jahren (je nach Studiendesign) und weniger Läsionen bei wiederholten MRT-Scans.
Sicherheitsprobleme
Das Problem bei der Zulassung eines dieser Medikamente ist die Sicherheit. Laut Dr. Cohen wurden in der ersten Sicherheitsstudie zu Fingolimod (ebenfalls im NEJM veröffentlicht) 281 Patienten sechs Monate lang beobachtet. Die Hauptnebenwirkungen waren eine Verlangsamung der Herzfrequenz bei der ersten Dosis und eine leichte Erhöhung der Leberenzyme. Diese Wirkungen verschwanden nach der ersten Dosis. In einer Erweiterungsstudie, die die Gruppe fast sechs Jahre lang begleitete, wurde jedoch festgestellt, dass mehrere Patienten trotz des anhaltenden Nutzens ein Melanom oder Basalzellkarzinom entwickelten.
In der TRANSFORMS-Studie wurden 1 292 Patienten nach dem Zufallsprinzip entweder Interferon beta 1A oder eine von zwei Dosen Fingolimod für ein Jahr zugeteilt. Mit beiden Dosen von Fingolimod konnte die Zahl der Rückfälle im Vergleich zu Interferon deutlich gesenkt werden: um 52 Prozent mit der Tagesdosis von 0,5 Milligramm und um 38 Prozent mit der Dosis von 1,25 Milligramm. Fingolimod verringerte auch die Aktivität der Läsionen und verlangsamte die Hirnatrophie – Kennzeichen des Fortschreitens der Krankheit.
Allerdings gab es bei den Patienten mit der höheren Dosis zwei tödliche Herpesinfektionen und acht Fälle von Hautkrebs in beiden Dosen. (Bei zwei Patienten in der Interferongruppe und einem Patienten, der die Placebodosis erhielt, wurde während der Studie ebenfalls Hautkrebs diagnostiziert.)
Die FREEDOMS1-Studie, in der die Behandlung zwei Jahre lang an 1.272 Patienten verabreicht werden sollte, meldete ähnliche Nebenwirkungen wie die TRANSFORMS-Studie, z. B. eine Verlangsamung der Herzfrequenz. Die Forscher stellten keine Zunahme von Hautkrebs oder Herpesinfektionen fest, was Dr. Cohen als „beruhigend“ bezeichnet.
Fingolimod fängt Lymphozyten in den Lymphknoten ab, so dass sie nicht ins Nervensystem gelangen und dort Entzündungen auslösen können. Aus Laborstudien geht hervor, dass das Medikament in das zentrale Nervensystem eindringt, um Schäden zu verhindern und die Reparatur von Zellen zu fördern. Das andere Medikament, Cladribin, zerstört die B- und T-Zellen des Immunsystems und hat ebenfalls eine starke entzündungshemmende Wirkung. Beide experimentellen Medikamente waren in ihrer Fähigkeit, Rückfälle und Hirnläsionen zu reduzieren, vergleichbar. Cladribin hatte ähnliche Nebenwirkungen wie Fingolimod: Herpesinfektionen und Krebserkrankungen. Auch Lymphozytopenie, eine abnorm niedrige Zahl weißer Blutkörperchen, kann durch Cladribin verursacht werden.
„Diese Sicherheitsfragen müssen weiter untersucht werden“, so Dr. Cohen. Eine dritte Studie zu Fingolimod, FREEDOMS2, soll 2011 abgeschlossen werden. Das Medikament wird jetzt auch bei Patienten mit primär progredienter MS untersucht, die durch ein allmähliches, aber stetiges Fortschreiten der Behinderung gekennzeichnet ist. Derzeit gibt es keine wirksamen Medikamente für diese Art von MS.
Erst- oder Zweitlinientherapie?
Neurologen hoffen, dass bald ein orales Medikament zur Verfügung steht, aber es ist noch nicht klar, ob es eine Erst- oder Zweitlinientherapie sein wird.
„Das ist eine großartige Nachricht“, sagt Dr. Peter Calabresi, der Leiter der laufenden FREEDOMS2-Studie. „Wir müssen jedoch vorsichtig sein. In der Öffentlichkeit herrscht die Meinung vor, dass Tabletten sicherer sind als Medikamente, die injiziert werden. Das ist hier möglicherweise nicht der Fall. Solange wir nicht mehr über das Sicherheitsprofil wissen, sollten wir meiner Meinung nach nicht die Mehrheit der MS-Patienten mit diesem Medikament als Erstlinientherapie behandeln. Wenn es jemandem gut geht, würde ich ihn nicht umstellen, nur weil eine Pille einfacher zu schlucken ist.“
„Wir sind gespannt auf weitere Sicherheitsdaten“, fügt Dr. Calabresi hinzu. Die Dosis von 1,25 Milligramm, die von den beiden Patienten eingenommen wurde, die während der TRANSFORMS-Studie starben, wird den Studienteilnehmern nicht mehr verabreicht.
„Die Zukunft sieht für orale Medikamente rosig aus“, sagt Douglas Jeffrey, M.D., Ph.D., Direktor der MS-Klinik an der Wake Forest University School of Medicine. „Die einzige Frage ist, wie viel Toxizität wir sehen werden. Die ersten oralen Medikamente haben möglicherweise keine wirklichen Vorteile gegenüber den bereits vorhandenen.“
Doch Patricia O’Looney, M.D., Vizepräsidentin für biomedizinische Forschung bei der Nationalen MS-Gesellschaft, glaubt, dass diese neuen oralen Medikamente die Landschaft der MS-Behandlung verändern werden. „Diese Medikamente werden den Patienten sofort mehr Wahlmöglichkeiten bieten“, sagt sie. „
Stony Brooks Dr. Krupp stimmt zu, dass Patienten es hassen, sich Spritzen zu geben. „Sie müssen in der richtigen Stimmung sein“, sagt sie. „Sie müssen die Spritze aus dem Kühlschrank holen, sie aufwärmen lassen, die Haut reinigen und dann injizieren. Das ist ein Ritual. Wir haben alle auf ein orales Medikament gewartet, das die gleichen Vorteile wie diese Injektionen und Infusionen bietet.“
