Die Entwicklung neuartiger Antikoagulanzien (NOACs) hat eine großartige Alternative zur umständlichen Verwendung von Warfarin geschaffen. Es gibt jetzt eine große Auswahl an Medikamenten mit unterschiedlichen Dosierungsschemata und verschiedenen Stoffwechsel- und Ausscheidungsmodi. Umso wichtiger ist es, zu wissen, welche Medikamente und Interventionen in einer Blutungskrise eingesetzt werden können. Dieser Artikel gibt einen Überblick über die verfügbaren NOACs und erörtert Methoden, die zur Umkehrung ihrer Wirkung eingesetzt werden können.
Das Vorhandensein von Vorhofflimmern (AFib) erhöht das Risiko eines ischämischen Schlaganfalls um das Fünffache. Es wird angenommen, dass die meisten dieser Gerinnsel im linken Vorhofanhang entstehen. Orale Antikoagulanzien sind hochwirksam und relativ sicher, um das Schlaganfallrisiko zu senken.
Der CHA2DS2-VASc-Score wird zur Stratifizierung des Schlaganfallrisikos bei Patienten mit persistierendem oder paroxysmalem Vorhofflimmern verwendet (Abbildung 1). In den AHA/ACC/HRS-Leitlinien für die Behandlung von Patienten mit Vorhofflimmern1 aus dem Jahr 2014 wird die Verwendung von Warfarin, Dabigatran, Rivaroxaban und Apixaban als Klasse I für die Prävention von Thromboembolien bei Patienten mit Vorhofflimmern empfohlen, die bestimmte CHA2DS2-VASc-Scores aufweisen. (Eine Aktualisierung dieser Leitlinien wird in Kürze erwartet und wird sich wahrscheinlich mit der Verwendung von Edoxaban befassen). Eine Teilliste der Empfehlungen der Klasse 1 umfasst:
- CHA2DS2-VASc-Score zur Beurteilung des Schlaganfallrisikos empfohlen.
- Warfarin wird bei mechanischen Herzklappen empfohlen. Die angestrebte INR-Intensität sollte sich nach der Art und Lage der Prothese richten.
- Bei einem früheren Schlaganfall, einer TIA oder einem CHA2DS2-VASc-Score ≥2 werden orale Antikoagulanzien empfohlen. Zu den Optionen gehören: Warfarin, Dabigatran, Rivaroxaban oder Apixaban.
- Bei Warfarin ist der INR-Wert während der Einleitungsphase mindestens wöchentlich und nach Stabilisierung monatlich zu bestimmen.
- Empfohlen wird ein direkter Thrombin- oder Faktor-Xa-Inhibitor, wenn der therapeutische INR-Wert nicht aufrechterhalten werden kann.
- Die Nierenfunktion vor der Einleitung von direkten Thrombin- oder Faktor-Xa-Inhibitoren bewerten und bei klinischer Indikation, mindestens aber jährlich, erneut bewerten.1
Die NOACs setzen an der Gerinnungskaskade an und üben ihre Wirkung in einer völlig anderen Richtung als Warfarin aus. Während Warfarin auf die Faktoren II, IX und X wirkt, wirkt Dabigatran auf den Faktor IIa, und Rivaroxaban, Apixaban und Edoxaban wirken auf den Faktor Xa (Abbildung 2). Während Vitamin K also die Wirkung von Warfarin in einer Notfallsituation umkehren kann, ist es bei den neueren Wirkstoffen praktisch nutzlos.
Der Ansatz zur Umkehrung der neueren Wirkstoffe in einem Notfall basiert auf dem Verständnis ihrer Pharmakokinetik und Pharmakodynamik. Für diese Medikamente wurden schließlich spezifische Umkehrmittel entwickelt, die jedoch nur begrenzt zur Verfügung stehen können. Es folgt eine kurze Übersicht über die NOACs sowie eine Übersicht über Umkehrmittel und Interventionen.
Dabigatran
Dabigatranetexilat (Pradaxa, Boehringer Ingelheim), 75-150 mg zweimal täglich, ist ein direkter Thrombininhibitor, der den Faktor IIa der Gerinnungskaskade beeinflusst. Die maximale Wirkstoffkonzentration wird nach etwa 1-3 Stunden erreicht.2 Das Medikament wird nicht durch das Cytochrom-P450-System metabolisiert. Die Halbwertszeit der Droge beträgt 12 bis 17 Stunden, und sie wird zu 80 % über die Nieren ausgeschieden. Daher kann sich das Medikament bei eingeschränkter Nierenfunktion anreichern.
Die medikamentöse Therapie mit Dabigatran erfordert keine regelmäßige Überwachung. Der INR-Wert ist gegenüber Dabigatran unempfindlich. Der Grad der Antikoagulation kann anhand der aktivierten partiellen Thromboplastinzeit (aPTT) beurteilt werden. Dabigatran verlängert die aPTT bei therapeutischen Dosen. Es ist auch wichtig, den Zeitpunkt der letzten Dosis im Verhältnis zum Zeitpunkt der Blutentnahme zu bestimmen. Der Median der aPTT bei einer Dabigatran-Dosis von 150 mg lag in der RE-LY-Studie bei 52 (40-76) Sekunden. Die Thrombinzeit (TT) ist sehr empfindlich gegenüber Dabigatranspiegeln. Eine normale TT schließt relevante Dabigatran-Spiegel aus. Eine verlängerte TT unterscheidet jedoch nicht zwischen wichtigen und unbedeutenden Konzentrationen. Die Ecarin-Gerinnungszeit (ECT) kann ebenfalls zur Beurteilung des Antikoagulationsniveaus herangezogen werden und ist tatsächlich ein spezifischeres Maß für die Wirkung als die aPTT. Der chromogene Ecarin-Assay korreliert ebenfalls eng mit der Dabigatran-Aktivität. Bei Patienten mit normaler Nierenfunktion sinken die Plasmakonzentrationen nach Absetzen des Medikaments relativ schnell.2-3
Xa-Hemmer
Die Xa-Hemmung verhindert die Bildung von Prothrombin aus Thrombin und hemmt die Bildung von Thrombin, das durch Gewebefaktoren induziert wird.4 Rivaroxaban, Apixaban und Edoxaban sind die Medikamente, die den Faktor Xa hemmen.
Rivaroxaban
Rivaroxaban (Xarelto, Janssen, ein Unternehmen von Johnson & Johnson) wurde für die Verwendung bei Patienten mit nichtvalvulärem Vorhofflimmern zugelassen. Die US-amerikanische Arzneimittelbehörde FDA schreibt vor, dass Patienten, die dieses Medikament erhalten, einen Leitfaden erhalten müssen, in dem die damit verbundenen Risiken und Nebenwirkungen beschrieben werden. Rivaroxaban sollte einmal täglich mit der Abendmahlzeit eingenommen werden, um eine vollständige Resorption zu gewährleisten.
Rivaroxaban ist zu 80% bioverfügbar. Maximale Plasmakonzentrationen werden nach 2 bis 4 Stunden erreicht, und Rivaroxaban hat eine Plasmahalbwertszeit von 5 bis 9 Stunden bei gesunden Patienten und 11 bis 13 Stunden bei älteren Menschen. Zwei Drittel des Medikaments werden über die Nieren verstoffwechselt, das andere Drittel wird über die Fäzes ausgeschieden. Die gleichzeitige Anwendung mit P-gp und starken CYP3A-Inhibitoren und -Induktoren sollte vermieden werden. Das Medikament wird nicht empfohlen für diejenigen, die Ketoconazol, Lopinavir/Ritonavir, Ritonavir, Indinavir/Ritonavir, Conivaptan, HIV-Proteaseinhibitoren, Rifampin, Itraconazol, Voriconazol oder Posaconazol erhalten. Außerdem sollte die Anwendung bei mittelschwerer und schwerer Leberfunktionsstörung oder bei Lebererkrankungen, die mit Koagulopathie einhergehen, vermieden werden.5
Apixaban
Apixaban (Eliquis, Bristol-Myers Squibb und Pfizer) hat einen schnellen Wirkungseintritt und eine hohe orale Bioverfügbarkeit. Die Halbwertszeit beträgt ~12 Stunden. Nahrungsmittel haben keinen Einfluss auf die Absorption, und das Medikament wird durch pH-Veränderungen nicht verändert. Die Ausscheidung erfolgt zu 25 % renal und zu 75 % nicht renal.6-7 Dies deutet darauf hin, dass es ein bevorzugtes Xa-Medikament ist, wenn eine Nierenfunktionsstörung vorliegt. Apixaban darf nicht in Kombination mit CYP3A4-Inhibitoren (Azol-Antimykotika, Makrolid-Antibiotika, Protease-Inhibitoren) eingenommen werden, da diese Wirkstoffe den Apixaban-Spiegel erhöhen.8
Edoxaban
Edoxaban (Savaysa, Daiichi Sankyo) ist der jüngste Neuzugang unter den Xa-Hemmern. Es wird einmal täglich verabreicht, was die Compliance erleichtert. Die Spitzenkonzentration wird innerhalb von 1-2 Stunden erreicht, und die Halbwertszeit beträgt 10-14 Stunden. Das Medikament wird zu etwa 50 % über die Nieren und zu 50 % über die Gallenwege und den Darm ausgeschieden.9
Überwachung der gerinnungshemmenden Aktivität
Die Überwachung der gerinnungshemmenden Aktivität der Xa-Wirkstoffe erfolgt am besten mit dem chromogenen Anti-Xa-Assay. Die Kalibrierung mit dem betreffenden Wirkstoff sollte gut mit den mittels Flüssigchromatographie-Tandem-Massenspektrometrie gemessenen Wirkstoffkonzentrationen korrelieren. In Ermangelung eines solchen Tests kann die Prothrombinzeit (PT) zur Beurteilung von Edoxaban und Rivaroxaban herangezogen werden. Erhöhte oder verlängerte PT-Werte können bei der Therapie und bei über der Therapie liegenden Werten dieser Arzneimittel auftreten. Ein normaler PT schließt einen therapeutischen Wert nicht aus.10 Für Apixaban sind PT und aPTT nicht sehr hilfreich. Ein verlängerter PT wird bei therapeutischen oder übertherapeutischen Spiegeln gefunden, und ein normaler PT schließt beides nicht aus.
Reversale Interventionen und Wirkstoffe
Im Jahr 2017 wurde der ACC Expert Consensus Decision Pathway on Management of Bleeding in Patients on Oral Anticoagulants veröffentlicht.10 Diese Gruppe überprüfte wissenschaftliche Evidenz und Expertenmeinungen und entwickelte einen Entscheidungspfad für das Blutungsmanagement. Zu den Elementen, die im Entscheidungspfad berücksichtigt wurden, gehörten der Schweregrad der Blutung, die akute medizinische und chirurgische Behandlung, die Notwendigkeit einer Umkehrung der Blutgerinnung, die Angemessenheit und der Zeitpunkt der Wiederaufnahme der Antikoagulation sowie die Auswirkung relevanter Komorbiditäten und begleitender medikamentöser Therapie.10
Schwerwiegende Blutungen wurden als solche definiert, die mit einem hämodynamischen Kompromiss einhergingen, an einer kritischen Stelle (intrakraniell) auftraten, eine Transfusion von ≥2 U gepackter roter Blutkörperchen erforderten oder mit einem Hämoglobinabfall von ≥2 g/dL verbunden waren.10 Nicht-schwerwiegende Blutungen waren solche, die nicht als schwerwiegend eingestuft wurden, obwohl einige von ihnen einen Eingriff oder einen Krankenhausaufenthalt erforderten.
Bei Patienten mit schwerwiegenden Blutungen, die Dabigatran einnehmen, sollten folgende Maßnahmen ergriffen werden: Absetzen des Medikaments, mechanische Kompression, ggf. chirurgische Hämostase, Transfusion von Erythrozyten oder PT (bei gleichzeitiger Einnahme von Thrombozytenaggregationshemmern) und intravenöse Verabreichung von 5 g Idarucizumab (Praxbind, Boehringer Ingelheim). Steht das Medikament nicht zur Verfügung, verabreichen Sie Vier-Faktor-Prothrombinkomplex-Konzentrat (4F-PCC) oder aktiviertes Prothrombinkomplex-Konzentrat (aPCC) 50 Einheiten/kg intravenös. Aktivkohle sollte ebenfalls in Betracht gezogen werden, wenn die letzte Einnahme zwischen 2-4 Stunden zurückliegt. Eine Hämodialyse kann empfohlen werden, wenn der Medikamentenspiegel hoch ist, insbesondere bei eingeschränkter Nierenfunktion. Es ist zu beachten, dass Idarucizumab nicht in jeder Krankenhausapotheke erhältlich ist.10
Bei Patienten mit schweren Blutungen, die einen Xa-Hemmer (Rivaroxaban, Apixaban) einnehmen, sollte Folgendes unternommen werden: Absetzen des Medikaments, mechanische Kompression, chirurgische Hämostase, Transfusion von Erythrozyten oder PT (bei gleichzeitiger Einnahme von Thrombozytenaggregationshemmern) und Verabreichung von Andexanet alfa (AndexXa, Portola Pharmaceuticals) als Bolus und Infusion. Wenn Andexanet alfa nicht verfügbar ist, verabreichen Sie 4F-PCC oder aPCC 50 Einheiten/kg IV. Aktivkohle sollte ebenfalls in Betracht gezogen werden, wenn die letzte Einnahme zwischen 2-4 Stunden zurückliegt. Die Verwendung von Andexanet alfa für Edoxaban wäre zu diesem Zeitpunkt „off-label“.10
Idarucizumab ist ein humanisiertes, monoklonales Antikörperfragment. Die höchsten Plasmakonzentrationen werden am Ende einer 5-minütigen Infusion erreicht. Die Halbwertszeit des Medikaments beträgt 47 Minuten. Es wirkt durch Bindung an Dabigatran. Der Wirkstoff wird über die Nieren ausgeschieden.2
Andexanet alfa wurde 2018 von der FDA zugelassen. Es ist das erste Antidot für Faktor-Xa-Inhibitoren. Es konnte 12 Stunden nach der Infusion bei 79 % der Patienten mit einer schweren akuten Blutung (meist GI oder intrakraniell) eine wirksame Hämostase erreichen. Es ist für die Verwendung mit Rivaroxaban und Apixaban zugelassen, aber noch nicht für Edoxaban.
In Studien mit gesunden Freiwilligen waren die einzigen unerwünschten Ereignisse Infusionsreaktionen. Bei gesunden Probanden entwickelten sich keine Antikörper gegen Faktor X, und es wurden keine neutralisierenden Antikörper gegen Andexanet alfa nachgewiesen.
Andexanet alfa ist in einer Packung mit vier 100-mg-Einwegampullen erhältlich. Die Dosierung richtet sich danach, welches Faktor-Xa-Mittel eingenommen wurde, wie hoch die Dosierung ist und wie viel Zeit seit der letzten Einnahme vergangen ist. Der Vorrat ist bis Anfang 2019 begrenzt. Im Juli 2018 war das Medikament in 10 Einrichtungen in den USA verfügbar. Es wird ein Bolus verabreicht, gefolgt von einer zweistündigen Infusion. Das Medikament hat eine Halbwertszeit von 5 bis 7 Stunden, und ein Teil der gerinnungshemmenden Wirkung kehrt 1-3 Stunden nach Beendigung der Infusion zurück, was möglicherweise eine längere Infusion erforderlich macht.11
Ciraparantag (PER977) befindet sich in der Entwicklung für die Verwendung mit allen NOACs plus unfraktioniertem Heparin (UFH), niedermolekularem Heparin (LMWH) und Fondaparinux (ein Faktor-Xa-Medikament). Es handelt sich um ein kleines, synthetisches, wasserlösliches Molekül.10
Sollte der NOAC neu gestartet werden?
Die Entscheidung, den Gerinnungshemmer neu zu starten, sollte sich nach dem Bereich richten, in dem die Blutung aufgetreten ist, nach dem Risiko einer erneuten Blutung, danach, ob ein chirurgischer Eingriff geplant ist, und nach den ursprünglichen Gründen, warum der Patient den Gerinnungshemmer erhalten hat. Patienten mit mechanischer Klappenprothese, Vorhofflimmern, VTE, früheren Thromboembolien, linksventrikulären oder atrialen Thromben oder Patienten mit einem LVAD haben ein höheres Risiko, wenn die Medikation nicht wieder aufgenommen wird.10
NOACs haben sich als eine großartige Ergänzung der Behandlungspalette für Patienten mit einem Risiko für Gerinnselbildung erwiesen. Die Fähigkeit, eine ungünstige Blutungssituation bei Patienten, die diese Medikamente erhalten, zu stoppen, trägt dazu bei, den Kreis für eine sichere und wirksame Versorgung zu schließen. Die Entwicklung der neuen Antidote, zusammen mit einer sorgfältigen Analyse und unterstützenden Maßnahmen, macht dies zur Realität.
Bekanntgabe: Der Autor hat keine Interessenkonflikte in Bezug auf den Inhalt dieses Artikels zu melden.
