Pfropfen (Publizieren) zur Verhinderung von Schleimpfropfen

Schleim ist seit langem in den Atemwegen bekannt, aber erst seit relativ kurzer Zeit ist allgemein anerkannt, dass die Schleimhypersekretion eine wichtige Rolle bei der Entstehung chronisch obstruktiver Lungenerkrankungen wie Asthma, chronisch obstruktiver Lungenerkrankung und Mukoviszidose spielt. Schleim in den Atemwegen ist eine komplexe Mischung aus Flüssigkeiten und Proteinen. Wichtige Bestandteile sind gelbildende Muzine, bei denen es sich um hochmolekulare Glykoproteine handelt, deren ungewöhnliche viskoelastische Eigenschaften es dem Gel ermöglichen, mit den Epithelzilien zu interagieren und so den Abtransport von abgelagerten Fremdkörpern zu fördern. Die Muzine der Atemwege werden an anderer Stelle ausführlich beschrieben 1. Aufgrund ihrer klinischen Bedeutung und der begrenzten Wirksamkeit der derzeitigen Therapien 2, 3 ist die Schleimhypersekretion ein attraktives Ziel für neue Therapien.

Wie hat sich Schleim als wichtige Quelle der Wirtsabwehr in den Atemwegen entwickelt, und welche Rolle spielt die Schleimsekretion bei chronisch-obstruktiven Atemwegserkrankungen? Als die Fische vom Wasser an Land wanderten, ersetzten die Lungen die Kiemen für den Gasaustausch bei der Atmung. Durch die Lage der Lungen in der Nähe des Herzens, tief in der Brusthöhle, wurde eine Luftröhre für den Transport der eingeatmeten Luft in die Lungen erforderlich. Die eingeatmete Luft enthält jedoch auch Mikroben und andere Reizstoffe, die sich auf der Epitheloberfläche der Atemwege ablagern, Entzündungen verursachen und in den Wirt eindringen. Als Reaktion darauf hat der Wirt Abwehrmechanismen entwickelt, die normalerweise die eingedrungenen Organismen zerstören und beseitigen. Unter den Abwehrreaktionen des Wirts auf eingeatmete Eindringlinge spielen die sezernierten Muzine der Atemwege normalerweise eine wichtige Schutzfunktion. Die rekrutierten Muzine fangen die Eindringlinge ein, die dann durch Husten und mukoziliäre Clearance beseitigt werden 4. Bei gesunden Menschen sind die Muzine in den Atemwegen zwar spärlich, aber ausreichend, um Eindringlinge effizient und mit minimalen Symptomen abzufangen und zu beseitigen. Bei chronisch-entzündlichen Atemwegserkrankungen, wie z. B. Asthma, kommt es jedoch zu einer übermäßigen Muzinproduktion, die zu Symptomen und einer Obstruktion der Atemwege führt. In den großen leitenden Atemwegen führt die Hypersekretion zu Husten und Sputumbildung. In den kleinen peripheren Atemwegen kann die Schleimhypersekretion aufgrund ihrer Geometrie zu einer Verstopfung des Atemwegslumens führen. Bei tödlichem Asthma ist die Schleimhypersekretion auffällig und spielt vermutlich eine wichtige Rolle als Todesursache 5-8.

Verschiedene Forscher haben die Bedeutung der Obstruktion der kleinen Atemwege (Mucous Plugging) betont. Es ist anzumerken, dass die klinische Erkennung von Schleimpfropfen aufgrund der Lokalisierung der verstopften Lumen in den kleinen Atemwegen problematisch ist und dass die periphere Atemwegsobstruktion eine relativ stille Zone der Lunge bleibt, die physiologisch, durch radiologische Untersuchungen oder bronchoskopische Untersuchungen nicht ohne weiteres identifiziert werden kann. Die Diagnose der Atemwegsverstopfung bleibt eine Herausforderung für die Untersucher!

In jüngster Zeit wurde die Schleimhypersekretion als ein wichtiges klinisches Problem bei chronischen Atemwegserkrankungen erkannt, und die Untersuchungen der Muzine wurden intensiviert. Zunächst wurden Muzin-Gene kloniert und damit Werkzeuge für die weitere Muzinforschung bereitgestellt. Da sich eingedrungene Organismen, Allergene, Zigarettenrauch und andere irritierende Partikel auf der Epitheloberfläche ablagern, suchte man nach Signalmechanismen, die es dem Wirt ermöglichen, die Eindringlinge abzufangen.

Wenn sich ein Eindringling auf der Oberfläche des Atemwegsepithels ablagert, kommt es nachweislich zu einer Kaskade von Ereignissen, die in der Aktivierung eines Rezeptors auf der Epitheloberfläche, des epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptors (EGFR), gipfelt und zur Muzinproduktion führt.9 In der Folge wurde festgestellt, dass eine Vielzahl von Reizen über die Aktivierung des EGFR die Muzinproduktion und andere Abwehrreaktionen auslösen 10. In der ursprünglichen Studie, in der berichtet wurde, dass die Aktivierung des EGFR durch einen EGFR-Liganden zur Muzinproduktion führte, wurde auch berichtet, dass die Ovalbumin-induzierte Muzinproduktion bei Ratten durch einen selektiven EGFR-Tyrosinkinase-Inhibitor gehemmt wurde, was auf eine EGFR-Kaskade bei der Allergen-induzierten Muzinproduktion schließen lässt 9. In nachfolgenden Studien wurde eine Reihe von Signalen beschrieben, die an einer epithelialen Oberflächenkaskade beteiligt sind und die EGFR-Aktivierung und verschiedene Outputs (z. B. Interleukin-8 und antibakterielle Peptide) durch verschiedene Stimuli (z. B. Pseudomonas aeruginosa, Viren, Lipopolysaccharid, Zigarettenrauch, Allergene, neutrophile Elastase und Oxidantien) auslösen 10. Der Signalweg umfasst die Aktivierung eines Oberflächenrezeptors (z. B. des Toll-like-Rezeptors (TLR)), die Aktivierung der Proteinkinase C, die Erzeugung reaktiver Sauerstoffspezies, die Aktivierung einer Oberflächen-Matrix-Metalloprotease (MMP), häufig des Tumornekrosefaktor-α-konvertierenden Enzyms (TACE), das membrangebundene EGFR-Liganden spaltet, die an den EGFR binden und ihn aktivieren, was zur Produktion einer Vielzahl von Proteinen und Glykoproteinen 1 führt.

Im Jahr 2009 berichteten Zhu et al. 11, dass die Haupt- und Nebengruppen des Rhinovirus (RV) die Muzinproduktion induzieren, die über einen neuartigen TLR3-EGFR-abhängigen Weg erfolgt. In ihren Studien wurde TLR3 in die Signalkaskade einbezogen, und die Autoren schlugen vor, dass die antivirale TLR-Abwehrmaschinerie und die Phosphatidylinositol-3′-Kinase-Proliferation/Reparatur des EGFR-Wegs eine wichtige Rolle bei virusinduzierten Exazerbationen der Atemwegserkrankung spielen könnten. Dieser Artikel gab keinen Hinweis auf einen Mechanismus für die besonderen (übertriebenen) Auswirkungen bei Asthma. In einer anderen interessanten Studie von Bartlett et al. 12 wurde die durch Ovalbumin induzierte allergische Atemwegserkrankung durch eine Infektion mit RV-1B verstärkt, aber der Mechanismus der Verstärkung wurde nicht beschrieben.

In der aktuellen Ausgabe des European Respiratory Journal untersuchten Hewson et al. 13 die RV-Induktion der Mucin-5-Subtypen A und C (MUC5AC) zunächst bei asthmatischen Freiwilligen und berichteten, dass eine experimentelle Infektion mit RV-16 zu einer MUC5AC-Induktion im Verhältnis zur Viruslast führte. Dann infizierten sie eine Lungenkrebszelllinie (NCI-H292) mit RV-16 und zeigten, dass die RV-Infektion eine signifikante Induktion von Mucin verursachte. Die MUC5AC-mRNA wurde dosisabhängig zwischen 8 und 48 Stunden nach der Infektion erhöht (Höchstwert 24 Stunden). Die RV-induzierte Muzinexpression wurde durch einen selektiven EGFR-Inhibitor gehemmt und durch einen Inhibitor der mitogen-aktivierten Proteinkinase-Kinase (MEK) unterdrückt. Der MEK-Inhibitor blockierte die Muzinreaktion 3-24 Stunden nach der Infektion. Sie berichteten, dass eine RV-Infektion 3-24 Stunden nach der Infektion eine MEK-Phosphorylierung auslöste (Abb. 4c), und ein Inhibitor der Sp1-Bindung führte zu einer Hemmung der Muzin-Expression (Abb. 4d). Ein Inhibitor des Inhibitors der Nuklearfaktor-κB-Kinase-Untereinheit β (Abb. 5b) hemmte die Muzinexpression.

Dann wurde untersucht, ob die RV-Infektion die Freisetzung von transformierendem Wachstumsfaktor-α (TGF-α) induzierte und ob dies vom Nuklearfaktor-κB (NF-κB) abhängig war. RV-16 induzierte die Freisetzung von TGF-α und wurde durch die Hemmung von NF-κB signifikant blockiert (Abb. 6b). Die Autoren schlussfolgerten, dass der Signalweg der RV-Induktion von NF-κB MMPs und einen anschließenden EGFR-MEK/extrazelluläres Signal-regulierten Kinase-Weg aktiviert, der zur MUC5AC-Synthese und -Sekretion führt. Der neuartigste und anregendste Aspekt dieser Arbeit ist die vorgeschlagene Beschreibung eines virusinduzierten Signalweges, der zur Mucinproduktion führt.

Im Allgemeinen wurde in früheren Studien berichtet, dass mehrere Stimuli eine Sequenz von Oberflächensignalmolekülen aktivieren und zur EGFR-Aktivierung führen, einschließlich der Signalisierung durch den für den Stimulus relevanten Rezeptor (häufig ein TLR), gefolgt von der Freisetzung reaktiver Sauerstoffspezies, der Aktivierung eines MMP, häufig TACE, was zur Spaltung des EGFR-Proliganden führt, der dann an den EGFR bindet und ihn aktiviert. Diese Sequenz führt über eine Reihe nachgeschalteter Moleküle (z. B. Ras, Raf und mitogen-aktivierte Proteinkinase) und über einen Promotor zur Stimulierung der Produktion neuer Proteine (z. B. Mucine). In dem vorliegenden Artikel von Hewson et al.13 schlagen die Autoren vor, dass der Stimulus (RV) in die Zelle eindringt und direkt NF-κB aktiviert, das dann eine MMP stimuliert und so eine weitere Kaskade auslöst, einschließlich Proligandenspaltung, Freisetzung von löslichem EGFR-Liganden und Aktivierung von EGFR. Dies ist ein neuartiges Konzept, das die Abfolge und das Timing der Signalkaskade neu ordnen würde (Abb. 8 von 13). Um diesen Weg zu validieren, ist die Frage des Timings von entscheidender Bedeutung. Wann findet zum Beispiel die EGFR-Phosphorylierung statt? In Abbildung 3b aktiviert RV-16 den EGFR um 8-12 Uhr. In früheren Veröffentlichungen haben Forscher EGFR-Antworten innerhalb von Minuten gefunden, die für ∼0,5-1 Stunden verbleiben 10. In Hewson et al. 13 wird die EGFR-Phosphorylierung nicht vor 4 Stunden gezeigt. Gibt es eine frühere EGFR-Phosphorylierung? Seltsamerweise wird die Mucin-mRNA um 8 Uhr gemeldet, vielleicht bevor die EGFR-Phosphorylierung gemeldet wird. Daher sind in künftigen Studien die Frage des Zeitpunkts und die Analyse der Signalübertragung auf der Grundlage der Zeit entscheidend für die Bestimmung der Funktionsweise dieses Signalwegs. Darüber hinaus erfordern die Mechanismen der RV-Erkennung auf der Epitheloberfläche, das Eindringen von RV in die Epithelzelle und ihre Beziehung zur EGFR-Aktivierung weitere Studien.

Zellen überleben, indem sie ihre Aktivitäten im Laufe der Zeit modulieren. In dieser Hinsicht haben sich die Forscher bemüht, die Systembiologie für die Vorhersage komplexer Ereignisse zu entwickeln. Die systembiologische Analyse zeigt jedoch, dass es sehr schwierig ist, Zeit in Systeme einzubauen! Hier schlagen wir vor, dass eine sorgfältige Zerlegung der Signalwege im Laufe der Zeit weiterhin nützlich sein kann, um biologische Mechanismen zu entdecken.

Die klinische Bedeutung der Schleimhypersekretion bei Atemwegserkrankungen ist anerkannt, und die Forscher haben die Untersuchungen der grundlegenden Mechanismen, einschließlich der Muzinproduktion und der Mechanismen, die der Schleimhypersekretion zugrunde liegen, verstärkt. Die klinische Bedeutung der peripheren Schleimverstopfung und die Schwierigkeit, diese Läsionen zu diagnostizieren, erfordern neue Ansätze sowohl für die Diagnose als auch für die Therapie. Es muss geklärt werden, welche Mechanismen Virusinfektionen zur Auslösung von Asthmaexazerbationen führen und wie diese Exazerbationen verhindert oder wirksam behandelt werden können. Da nicht-kleine Lungenkrebszellen, die in der Studie von Hewson et al.13 verwendet wurden, möglicherweise wesentlich andere Signalmechanismen aufweisen als Asthmatiker, könnte die Verwendung von Primärkulturen von Epithelzellen, die von Asthmatikern gewonnen wurden, neue Erkenntnisse liefern. Dies sind dringende Fragen, die dringend einer weiteren Untersuchung bedürfen. Die gegenwärtigen Auswirkungen der Verschlechterung des Gesundheitszustands und die schwerwiegenden finanziellen Auswirkungen von Virusinfektionen bei Asthmatikern erfordern eine hohe Priorität für die künftige Forschung bei der Klärung der Mechanismen, die an der Schleimhypersekretion beteiligt sind.

Eine letzte Bemerkung für Lungenforscher. Das Fachgebiet der Lungenheilkunde wurde erst spät entwickelt. Aufgrund der Bedeutung der Lunge und der Atemwege bei entzündlichen, immunologischen und bösartigen Erkrankungen, ihrer Lage in unmittelbarer Nähe zur Atmosphäre und ihrer leichten Zugänglichkeit wird das Wachstum der pulmonalen Forschung voraussichtlich weiter beschleunigt werden! Wir setzen uns dafür ein!

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