Diskussion
Die vorliegende Studie hat gezeigt, dass die Einnahme von Valproat während der Schwangerschaft mit einem offensichtlich höheren Risiko für fetale Missbildungen verbunden war als bei epileptischen Schwangerschaften, die nicht mit AEDs behandelt wurden; allerdings war der Unterschied aufgrund der geringen Zahl der Betroffenen in der Gruppe der unbehandelten Schwangeren statistisch nicht signifikant. Ähnliche Ergebnisse haben frühere Studien erbracht (Kaneko et al 1992, 1999; Lindhout et al 1992; Kaneko und Kondo 1995; Samrén et al 1997, 1999; Morell 2003). Die vorliegende Studie zeigte jedoch auch, dass die Exposition gegenüber Valproat während der Schwangerschaft mit einem signifikant höheren Risiko für fetale Missbildungen verbunden war als die Exposition gegenüber anderen derzeit verwendeten AEDs. Frühere Studien enthielten manchmal Daten, die in diese Richtung wiesen (Kaneko et al. 1999; Samrén et al. 1999), aber dieser spezielle Sachverhalt scheint bisher keiner statistischen Analyse unterzogen worden zu sein. Obwohl in der vorliegenden Studie das fetale Missbildungsrisiko bei Schwangerschaften, die mit AED außer Valproat behandelt wurden, ähnlich hoch zu sein schien wie bei unbehandelten Schwangerschaften epilepsiekranker Frauen, beruhte die letztgenannte Schlussfolgerung notwendigerweise auf einem kleinen Datensatz unbehandelter Schwangerschaften und steht im Widerspruch zum allgemeinen Trend in der Literatur. Es wäre unklug, sich darauf zu verlassen, solange sie nicht durch eine größere Anzahl von Beobachtungen bestätigt werden kann. Es wurde festgestellt, dass in den vorliegenden valproatexponierten Schwangerschaften verschiedene Missbildungen, einschließlich Spina bifida, auftraten, und die Folsäurezufuhr schien keinen eindeutigen Schutz vor ihrem Auftreten zu bieten.
Die vorliegende Studie deutet auch darauf hin, dass die Rate der Schwangerschaften, die zu fetalen Missbildungen führten, bei Natriumvalproatdosen bis zu etwa 1400 mg pro Tag relativ konstant war, dass es jedoch einen progressiven und offenbar dosisabhängigen Anstieg der Rate gab, sobald die tägliche Medikamentendosis diese Schwelle überschritt. Eine solche Dosisabhängigkeit und eine offensichtliche Grenze zwischen relativ sicheren und relativ gefährlichen Valproat-Dosen wurde auch von anderen Forschern festgestellt (Samrén et al. 1997, 1999; Kaneko et al. 1999), die die Grenze bei einer Dosis von 1000 mg pro Tag ansetzten. Es ist jedoch nicht immer klar, ob sich dieser Wert auf Valproinsäure oder auf ihr Natriumsalz mit dem höheren Molekulargewicht bezieht. Eine frühere Analyse des Teils der vorliegenden Daten, der damals verfügbar war, ergab einen offensichtlichen Cut-off-Wert bei einer Natriumvalproat-Dosis von 1100 mg pro Tag (Vajda et al. 2004). In der vorliegenden Studie wurde eine statistisch signifikant höhere Rate an fetalen Missbildungen unterhalb der Valproat-Dosisgrenze von 1400 mg pro Tag im Vergleich zu anderen AEDs als Valproat festgestellt. Es gab jedoch keine statistisch signifikant höhere Rate, wenn die Fehlbildungsrate bei unbehandelten epileptischen Schwangerschaften als Vergleichswert herangezogen wurde. Auf der Grundlage der vorliegenden Studie ist es schwierig zu sagen, ob Valproatdosen unter 1000-1400 mg pro Tag aus fötaler Sicht als sicher angesehen werden sollten. In diesem Stadium der Wissensakkumulation und bis weitere Datensammlungen zur Verfügung stehen und analysiert werden, vielleicht mit einer Bewertung zusätzlicher potenzieller Störfaktoren, könnte es ratsam sein, jede Valproatdosis in der Schwangerschaft als mit einem höheren Risiko für fetale Fehlbildungen verbunden zu betrachten als das Risiko von Fehlbildungen, das mit anderen üblicherweise verwendeten AEDs einhergeht.
Das Vorhandensein einer offensichtlichen Grenze zwischen einem relativ konstanten fetalen Fehlbildungsrisiko bei niedrigeren Valproatdosen und einem progressiv ansteigenden Risiko bei höheren Dosen mag überraschend erscheinen. Der vorherrschende Weg für den Valproat-Stoffwechsel, zumindest im nicht schwangeren Zustand, neigt jedoch dazu, bei etwa der gleichen Schwellendosis von Valproat von Fettsäure-β-Oxidation auf O-Glucuronidierung umzuschalten (Dickinson et al. 1989). Bei einer solchen Dosierung scheint sich die β-Oxidationskapazität des Körpers gegenüber dem Medikament der Sättigung zu nähern. Daher kann jede zusätzliche Valproat-Belastung zunehmend mit endogenen Fettsäure-abgeleiteten Substraten der β-Oxidation konkurrieren, und die Anhäufung eines oder mehrerer dieser Substrate kann den Fötus schädigen.
In Anbetracht des erheblichen Gesamtrisikos fötaler Fehlbildungen, das mit der Valproat-Exposition in der Schwangerschaft verbunden ist, muss die Frage der Verwendung des Medikaments durch schwangere Frauen neu bewertet werden. Es sollte anerkannt werden, dass die folgende Diskussion auf theoretischen Überlegungen basiert, die sich aus den oben genannten Studien ergeben, und dass es bisher keine auf klinischer Erfahrung basierenden Beweise dafür gibt, dass die im Folgenden vorgeschlagenen Vorgehensweisen sich als sicherer oder anderweitig zufriedenstellender für schwangere Frauen oder ihre Nachkommen erweisen als die derzeitige therapeutische Praxis.
Wenn Valproat in Dosen unter 1400 mg pro Tag oder vielleicht 1000 mg pro Tag als sicher in der Schwangerschaft angesehen wird, erscheint es vernünftig, eine Therapie mit dem Medikament zu beginnen, wenn es bei Frauen im gebärfähigen Alter angezeigt ist, solange die Dosis unter dem Schwellenwert für ein erhöhtes Fehlbildungsrisiko gehalten werden kann. Sollte sich eine solche Dosis als klinisch unzureichend erweisen, kann ein anderes potenziell geeignetes Arzneimittel zu Valproat hinzugefügt werden, insbesondere wenn die Valproatdosis reduziert oder ersetzt werden kann. Die vorgelegten Daten deuten darauf hin, dass eine solche AED-Kombinationstherapie das fötale Missbildungsrisiko wahrscheinlich nicht erhöht. Wenn letztlich keine andere Möglichkeit besteht, als höhere Valproatdosen zu verwenden, muss die Patientin auf der Grundlage von Daten wie den in Abbildung 2 enthaltenen über die potenziellen Gefahren für den Fötus und den Grad des Risikos aufgeklärt werden. Wenn eine Schwangerschaft geplant ist und die Valproatdosis unter dem Schwellenwert liegt, sind keine weiteren Maßnahmen erforderlich. Dosen, die über dem Schwellenwert liegen, müssen vor Beginn der Schwangerschaft reduziert werden. Wenn die Dosisreduzierung zu einem Verlust der Anfallskontrolle führt, können geeignete alternative AEDs hinzugefügt werden, sofern sie verfügbar sind. Wenn sich dies als unbefriedigend erweist, muss die Patientin bereit sein, eine Zunahme der Anfallshäufigkeit und möglicherweise des Schweregrads während der Schwangerschaft in Kauf zu nehmen oder die höhere Valproat-Dosis fortzusetzen und entweder auf eine Schwangerschaft zu verzichten oder das Risiko fötaler Missbildungen in Kauf zu nehmen. Sollte die Patientin bereits schwanger sein, sollte die Valproatdosis unter die Schwelle des erhöhten Missbildungsrisikos gesenkt und gegebenenfalls ein anderes Medikament zur Kontrolle der Erkrankung der Patientin eingesetzt werden. Bevor die Valproat-Dosis reduziert wird, sollte die Patientin über die Risiken und die sozialen Folgen einer verminderten Anfallskontrolle aufgeklärt werden. Hat sich die Patientin jedoch nach dem ersten Schwangerschaftsdrittel vorgestellt, ist es für eine Dosisreduzierung zum Wohle des Fötus wahrscheinlich zu spät. Die Daten in Abbildung 2 bieten dann eine Grundlage, um die Patientin auf das bestehende Missbildungsrisiko hinzuweisen und sie zu ermutigen, für jede nachfolgende Schwangerschaft einen geeigneten Behandlungsplan aufzustellen.
Wenn andererseits Valproat in jeder Dosis als unannehmbar gefährlich für den Fötus angesehen wird, kann argumentiert werden, dass das Medikament Frauen im gebärfähigen Alter nicht verschrieben werden sollte, bis alle geeigneten alternativen Wirkstoffe ausprobiert worden sind. Dies gilt selbst bei juveniler myoklonischer Epilepsie oder Absence-Anfällen, bei denen Valproat ansonsten das Mittel der ersten Wahl wäre. Wenn Valproat eingesetzt werden muss, sollte die Dosis so niedrig wie möglich gehalten werden. Bei Frauen, die Valproat einnehmen und eine Schwangerschaft planen, erscheint es besser, das Medikament abzusetzen und durch eine Alternative zu ersetzen. Wenn eine Frau, die Valproat einnimmt, im ersten Schwangerschaftsdrittel schwanger wird, insbesondere wenn sie früh im Trimester schwanger wird, oder wenn die Valproatdosis hoch ist, scheint es besser, die Einnahme des Medikaments schnell zu beenden, obwohl dies die Mutter Gefahren aussetzt, auch wenn ein anderes AED ersetzt wird. Ein abrupter Abbruch der Valproateinnahme sollte im Krankenhaus erfolgen, um die Gefahr von Entzugskrämpfen zu verringern und eine effizientere Behandlung zu ermöglichen, sollten diese auftreten. Tritt der erste Anfall nach dem ersten Schwangerschaftsdrittel auf, ist es wahrscheinlich zu spät, um Valproat abzusetzen.
Für partielle (lokalisationsbedingte) Epilepsien stehen mehrere gut etablierte alternative Wirkstoffe zur Verfügung, deren Gesamtwirksamkeit mit der von Valproat vergleichbar ist. Bei generalisierten Epilepsien, bei denen Valproat das wirksamste Mittel ist, sind die alternativen Möglichkeiten eingeschränkter. Bei anderen Erkrankungen als Epilepsie, bei denen Valproat während der Schwangerschaft eingesetzt werden könnte (z. B. Migräneprophylaxe, neuropathische Schmerzen und bipolare Störungen), würden ähnliche Grundsätze wie die oben genannten gelten, allerdings angepasst an den unterschiedlichen natürlichen Verlauf der zu behandelnden Erkrankungen.
Wenn sich weitere Informationen ansammeln, könnten sich die Überlegungen zu den oben erörterten Fragen ändern, und die Entscheidungen über eine angemessene Behandlung könnten einfacher werden und eher auf tatsächlichen Erfahrungen als auf theoretischen Vorhersagen beruhen. Zum gegenwärtigen Zeitpunkt stehen Ärzte und ihre Patientinnen vor schwierigen Abwägungen zwischen den Vorteilen, die eine Valproat-Therapie Müttern oder potentiellen Müttern bieten kann, den Nachteilen, die ihr Absetzen mit sich bringen kann, und den Gefahren, die ihre Anwendung für ihre Föten mit sich bringen kann.
