Mitogen-aktivierte Proteinkinase (MAPK)-Module, die drei sequentiell aktivierte Proteinkinasen enthalten, sind Schlüsselkomponenten einer Reihe von lebenswichtigen Signaltransduktionswegen, die Prozesse wie Zellproliferation, Zelldifferenzierung und Zelltod in Eukaryoten von der Hefe bis zum Menschen regulieren (Abb. 1) (Qi und Elion 2005; Raman et al. 2007; Keshet und Seger 2010). Jede Kaskade wird durch spezifische extrazelluläre Hinweise ausgelöst und führt zur Aktivierung einer bestimmten MAPK, nachdem eine MAPK-Kinase-Kinase (MAPKKK) und eine MAPK-Kinase (MAPKK) nacheinander aktiviert wurden (Abb. 1). Die MAPKKK wird typischerweise durch Wechselwirkungen mit einer kleinen GTPase und/oder Phosphorylierung durch Proteinkinasen aktiviert, die von Zelloberflächenrezeptoren nachgeschaltet sind (Cuevas et al. 2007). Die MAPKKK phosphoryliert und aktiviert direkt die MAPKK, die ihrerseits die MAPK durch doppelte Phosphorylierung eines konservierten Tripeptid-TxY-Motivs im Aktivierungssegment aktiviert. Sobald die MAPK aktiviert ist, phosphoryliert sie verschiedene Substrate im Zytosol und im Zellkern, um Veränderungen in der Proteinfunktion und der Genexpression zu bewirken, die die entsprechende biologische Reaktion auslösen. MAPKs enthalten im Allgemeinen Andockstellen für MAPKKs und Substrate, die hochaffine Protein-Protein-Wechselwirkungen ermöglichen, um sicherzustellen, dass sie von einer bestimmten vorgeschalteten MAPKK aktiviert werden (Bardwell und Thorner 1996) und dass sie spezifische nachgeschaltete Ziele erkennen (Tanoue und Nishida 2003).
MAPK-Wege.
Die MAP-Kinasen können in drei Hauptfamilien eingeteilt werden. Bei Säugetieren sind dies ERKs (extrazelluläre-signal-regulierte Kinasen), JNKs (Jun amino-terminale Kinasen) und p38/SAPKs (stress-aktivierte Proteinkinasen). Die Mitglieder der ERK-Familie besitzen ein TEY-Motiv im Aktivierungssegment und können in zwei Gruppen unterteilt werden: die klassischen ERKs, die hauptsächlich aus einer Kinasedomäne bestehen (ERK1 und ERK2), und die größeren ERKs (wie ERK5), die eine viel längere Sequenz carboxyterminal zu ihrer Kinasedomäne enthalten (Zhang und Dong 2007). Das klassische ERK1/2-Modul (Abb. 2) reagiert in erster Linie auf Wachstumsfaktoren und Mitogene, um Zellwachstum und -differenzierung zu induzieren (McKay und Morrison 2007; Shaul und Seger 2007). Zu den wichtigen vorgelagerten Regulatoren dieses Moduls gehören Zelloberflächenrezeptoren, wie Rezeptortyrosinkinasen (RTKs), G-Protein-gekoppelte Rezeptoren (GPCRs) und Integrine sowie die kleinen GTPasen Ras und Rap. MAPKKs für das klassische ERK1/2-Modul sind MEK1 und MEK2, und zu den MAPKKKs gehören Mitglieder der Raf-Familie, Mos und Tpl2.
Der ERK-MAPK-Weg.
JNK-Familienmitglieder enthalten ein TPY-Motiv im Aktivierungssegment und umfassen JNK1, JNK2 und JNK3. Das JNK-Modul (Abb. 3) wird durch Umweltbelastungen (ionisierende Strahlung, Hitze, oxidativer Stress und DNA-Schäden) und entzündliche Zytokine sowie Wachstumsfaktoren aktiviert, und die Signalübertragung an das JNK-Modul erfolgt häufig über die GTPasen der Rho-Familie Cdc42 und Rac (Johnson und Nakamura 2007). Das JNK-Modul spielt eine wichtige Rolle bei Apoptose, Entzündung, Zytokinproduktion und Stoffwechsel (Dhanasekaran und Reddy 2008; Huang et al. 2009; Rincon und Davis 2009). MAPKKs für das JNK-Modul sind MKK4 und MKK7, und zu den MAPKKKs gehören MEKK1 und MEKK4, MLK2 und MLK3, ASK1, TAK1 und Tpl2.
Der JNK-MAPK-Weg.
Die Mitglieder der p38-Familie besitzen ein TGY-Motiv im Aktivierungssegment und umfassen p38α, p38β, p38γ und p38δ. Wie die JNK-Module werden auch die p38-Module (Abb. 4) durch Umweltstress und entzündliche Zytokine stark aktiviert. Die p38-Aktivierung trägt zu Entzündung, Apoptose, Zelldifferenzierung und Zellzyklusregulation bei (Cuenda und Rousseau 2007; Cuadrado und Nebreda 2010). Die primären MAPKKs für p38-Module sind MKK3 und MKK6, und zu den MAPKKKs gehören MLK2 und MLK3, MEKKs, ASKs, TAK1 sowie TAO1 und TAO2. Wichtige Substrate im p38-Signalweg sind die nachgeschalteten Kinasen MK2/3, PRAK und MSK1 und MSK2 sowie verschiedene Transkriptionsfaktoren.
Der p38-MAPK-Weg.
Für alle MAPK-Module wurden spezifische Gerüstproteine (Good et al. 2011) identifiziert, die an mindestens zwei der Kernkinasen des Moduls andocken. Diese Gerüstproteine tragen zur MAPK-Signalübertragung bei, indem sie die lokale Konzentration der Komponenten erhöhen, eine räumliche und zeitliche Regulierung der Kaskadenaktivierung ermöglichen und/oder das Modul an bestimmten zellulären Stellen oder Substraten lokalisieren. Zu den Gerüstproteinen, die an der MAPK-Signalkaskade beteiligt sind, gehören KSR und MP1 für das ERK-Modul, JIP1, JIP2, JIP3, JIP4 und POSH für das JNK-Modul und JIP2, JIP4 und OSM für das p38-Modul (Dhanasekaran et al. 2007).
