Polyzystische Ovarien und wiederkehrende Fehlgeburten – eine Neubewertung

Abstract

Die Prävalenz von polyzystischen Ovarien (PCO) wurde bei 2199 konsekutiven Frauen (Durchschnittsalter 33 Jahre; Bereich 19-46) mit einer Vorgeschichte von wiederkehrenden Fehlgeburten (Median 3; 3-14) festgestellt. Die Diagnose PCO wurde gestellt, wenn das Ovarialvolumen vergrößert war (>9 ml), ≥10 Zysten mit einem Durchmesser von 2-8 mm in einer Ebene vorhanden waren und eine erhöhte Dichte des Stromas vorlag. In einer Kohortenstudie wurde das prospektive Schwangerschaftsergebnis von 486 der gescannten Frauen untersucht, die Antiphospholipid-Antikörper-negativ waren und die während ihrer nächsten Schwangerschaft keine pharmakologische Behandlung erhielten. Die Prävalenz von PCO lag bei 40,7 % (895/2199). Die Lebendgeburtenrate war bei Frauen mit PCO (60,9 %; 142/233) ähnlich hoch wie bei Frauen mit normaler Ovarialmorphologie (58,5 %; 148/253; nicht signifikant). Weder eine erhöhte Konzentration an luteinisierendem Hormon im Serum (>10 IU/l) noch eine erhöhte Testosteronkonzentration im Serum (>3 nmol/l) war mit einer erhöhten Fehlgeburtenrate verbunden. Die Morphologie der polyzystischen Ovarien ist nicht prädiktiv für einen Schwangerschaftsverlust bei ovulatorischen Frauen mit wiederkehrenden Fehlgeburten, die spontan schwanger werden. Die Suche nach einer spezifischen endokrinen Anomalie, die Frauen mit PCO in solche mit einer guten und solche mit einer schlechteren Prognose für eine künftige erfolgreiche Schwangerschaft einteilen kann, wird fortgesetzt.

Einleitung

Wiederholte Fehlgeburten, d.h. der Verlust von drei oder mehr aufeinanderfolgenden Schwangerschaften, betreffen 1 % der Paare, die versuchen, schwanger zu werden. Da diese Zahl deutlich höher ist als die rein zufällig zu erwartende (0,34 %), ist es wahrscheinlich, dass bei einem Teil der Paare eine persistierende zugrunde liegende Anomalie für die wiederholten Schwangerschaftsverluste verantwortlich ist. Polyzystische Ovarien (PCO) sind die am häufigsten im Ultraschall festgestellte Anomalie bei Frauen mit wiederholten Fehlgeburten (Sagle et al., 1988; Clifford et al., 1994).

Frauen mit PCO bilden eine heterogene Gruppe. Am einen Ende des Spektrums stehen die Frauen mit chronischer Anovulation und Hyperandrogenismus, am anderen Ende die weitaus größere Zahl von Frauen, die im Ultraschall eine PCO-Morphologie aufweisen, aber keine menstruellen oder biochemischen Anomalien (Franks, 1995). Frühere Studien haben berichtet, dass Frauen, die entweder eine Hypersekretion des luteinisierenden Hormons (LH) aufweisen oder hyperandrogenämisch sind – zwei klassische Endokrinopathien, die mit PCO in Verbindung gebracht werden – ein erhöhtes Risiko für Fehlgeburten nach spontaner oder assistierter Empfängnis haben (Stanger und Yovich, 1985; Howles et al., 1987; Homburg et al., 1988; Regan et al., 1990). In einer kürzlich durchgeführten prospektiven, randomisierten, placebokontrollierten Studie wurde jedoch berichtet, dass die hypophysäre Unterdrückung eines hohen endogenen LH-Spiegels vor der Schwangerschaft die Lebendgeburtenrate von Frauen mit wiederholten Fehlgeburten und PCO, die einen hypersekretiven LH-Spiegel aufweisen, nicht verbessert (Clifford et al., 1996).

Wir gingen daher der Frage nach, ob die PCO-Morphologie selbst ein Prädiktor für ein ungünstiges Schwangerschaftsergebnis bei ovulatorischen Frauen mit einer Vorgeschichte von wiederholten Fehlgeburten ist, die spontan schwanger werden. Weitere Ziele waren die Ermittlung (i) der Prävalenz von PCO bei Frauen mit wiederholten Fehlgeburten und (ii) des biochemischen Profils von Frauen mit wiederholten Fehlgeburten und PCO.

Materialien und Methoden

Probanden

Die Morphologie der Eierstöcke wurde bei 2199 konsekutiven Frauen (mittleres Alter 33 Jahre; Bereich 19-46) mit einer Vorgeschichte von wiederholten Fehlgeburten (mittleres Alter 3; 3-14) bestimmt, die zwischen 1991 und 1999 in unserer Spezialklinik für Fehlgeburten untersucht wurden. Wir haben bereits über die Prävalenz der PCO-Morphologie bei den ersten 500 dieser Frauen berichtet (Clifford et al., 1994). Die prospektiven Schwangerschaftsergebnisse von 486 dieser Frauen, die (i) spontan schwanger wurden, (ii) Antiphospholipid-Antikörper (aPL) negativ waren und (iii) während ihrer nächsten Schwangerschaft keine pharmakologische Behandlung erhielten, wurden untersucht. Alle Frauen wiesen im Ultraschall eine normal geformte Gebärmutterhöhle und einen normalen peripheren Blutkaryotyp auf, ebenso wie ihre Partner.

Diagnose von PCO

Die Ultraschalluntersuchung des Beckens wurde von geschulten Ultraschalldiagnostikern auf einem Ultramark 9 (Advanced Technology Laboratories, Bothel, Seattle, USA) entweder mit einer 3,5-MHz-Bauchsonde oder einer 5-MHz-Vaginalsonde in der frühen bis mittleren Follikelphase des Menstruationszyklus durchgeführt. Eine PCO-Diagnose wurde gestellt, wenn das Ovarialvolumen vergrößert war (>9 ml) und ≥10 Zysten mit einem Durchmesser von 2-8 mm in einer Ebene vorhanden waren und eine erhöhte Dichte des Stromas vorlag, die subjektiv quantifiziert wurde (Adams et al., 1986). Diese Ultraschallkriterien sind in europäischen Studien zur Definition der Morphologie polyzystischer Ovarien weit verbreitet (Übersicht bei Kyei-Mensah et al., 1996).

Endokrine Untersuchungen

Die LH- und Testosteronkonzentrationen im Serum wurden in der Follikelphase des Menstruationszyklus zwischen Tag 5 und 8 gemessen. LH wurde mit einem heterogenen Sandwich-Magnetseparationstest und Testosteron mit einem kompetitiven Magnetseparationstest auf dem Technicon Immuno 1 Immunoanalysesystem (Bayer Corporation, Tarrytown, New York, USA) gemessen. Der Variationskoeffizient für den LH-Test betrug <3% und für den Testosteron-Test 8%.

Antiphospholipid-Tests

Alle Frauen wurden mindestens zweimal >6 Wochen vor der Schwangerschaft auf aPL untersucht. Das Lupus-Antikoagulans (LA) wurde mit Hilfe der verdünnten Russell’s Viper-Gift-Zeit (dRVVT) zusammen mit einem Thrombozytenneutralisierungsverfahren nachgewiesen. Patientenproben mit einem dRVVT-Verhältnis (Test/Kontrolle) von ≥1,1 wurden erneut mit einem Thrombozytenneutralisierungsverfahren getestet. Eine Abnahme des Verhältnisses um ≥10 % galt als positiv für LA (Lupus Anticoagulant Working Party on behalf of the BCSH Haemostasis and Thrombosis Taskforce, 1991). Anticardiolipin-Antikörper (aCL) wurden mit einem standardisierten Enzymimmunoassay (ELISA) nachgewiesen. Ein IgG-Antikardiolipinwert ≥5 GPL-Einheiten und ein IgM-Antikardiolipinwert ≥3 MPL-Einheiten galten als positiv (Khamashta und Hughes, 1993). Bei Frauen mit anhaltend positiven Tests auf LA oder aCL wurde ein primäres Antiphospholipid-Syndrom diagnostiziert und sie wurden während der Schwangerschaft mit Aspirin und Heparin behandelt.

Behandlung während der Schwangerschaft

Keine der 486 Frauen erhielt während ihrer Schwangerschaft eine pharmakologische Behandlung, aber alle wurden ermutigt, eine spezielle Frühschwangerschaftsklinik aufzusuchen, in der unterstützende Betreuung angeboten wurde und serielle Ultraschalluntersuchungen im ersten Trimester durchgeführt wurden.

Statistische Analyse

Normal verteilte kontinuierliche Variablen wurden mit dem Student’s t-Test analysiert; andernfalls wurde der Mann-Whitney U-Test verwendet. Diskrete Variablen wurden mit dem χ2-Test analysiert.

Ergebnisse

Die Prävalenz der polyzystischen Ovarialmorphologie bei Frauen mit wiederholten Fehlgeburten betrug 40,7 % (895/2199). Es gab keine Fälle von unilateralem PCO. Obwohl die mittleren LH- und Testosteronkonzentrationen in der Follikelphase bei Frauen mit PCO im Vergleich zu Frauen mit normalen Eierstöcken signifikant höher waren, lagen die mittleren Werte dieser Hormone im Normalbereich (Tabelle I). Beim Body-Mass-Index gab es keinen signifikanten Unterschied zwischen den beiden Patientengruppen (Tabelle I).

Das prospektive Schwangerschaftsergebnis von 233 Frauen mit PCO (mittleres Alter 32 Jahre; Spanne 19-44) und einer Vorgeschichte von wiederholten Fehlgeburten (Median 3; 3-14) wurde mit dem von 253 Frauen (mittleres Alter 33 Jahre; 19-45) mit einer Vorgeschichte von wiederholten Fehlgeburten (Median 3; 3-13) verglichen, die eine normale Ovarialmorphologie aufwiesen (Abbildung 1). Bei den Frauen, die keine Schwangerschaft meldeten, war die Prävalenz von PCO (40,3 %; 405/1004) ähnlich hoch wie die Prävalenz von PCO in der Bevölkerung dieser Studie (40,7 %). Zwischen den beiden Frauengruppen gab es weder beim Alter noch bei der Zahl der vorangegangenen Fehlgeburten einen signifikanten Unterschied (Tabelle II). Alle Frauen hatten anhaltend negative Tests auf aPL, und keine Frau erhielt während der Schwangerschaft eine pharmakologische Behandlung, mit Ausnahme von Folsäure zur Prophylaxe von Neuralrohrdefekten.

Die Gesamtrate der Lebendgeburten war bei Frauen mit PCO (60,9 %; 142/233) ähnlich hoch wie bei Frauen mit normalen Eierstöcken (58,5 %; 148/253; nicht signifikant). Es gab keinen signifikanten Unterschied zwischen Frauen mit PCO und Frauen mit normaler Eierstockmorphologie, die erfolgreich schwanger waren, weder bei der mittleren Schwangerschaftsdauer bei der Geburt noch beim mittleren Geburtsgewicht (Tabelle III). Die meisten Fehlgeburten traten bei beiden Gruppen von Frauen im ersten Trimester der Schwangerschaft auf (Tabelle III). Es gab keinen signifikanten Unterschied in der zukünftigen Lebendgeburtenrate zwischen Frauen mit PCO und Frauen mit normaler Ovarialmorphologie, unabhängig von der Anzahl früherer Fehlgeburten (Abbildung 2).

Die Lebendgeburtenrate war offenbar bei Frauen mit einer erhöhten LH-Konzentration (>10 IU/l) höher als bei Frauen mit einer niedrigeren LH-Konzentration. Dieser Unterschied war jedoch nicht signifikant. Frauen mit einer erhöhten Testosteronkonzentration (>3 nmol/l) hatten eine ähnliche Lebendgeburtenrate (69,2 %) im Vergleich zu Frauen mit einer niedrigeren Testosteronkonzentration (66 %; nicht signifikant). Die Lebendgeburtenrate war auch bei Frauen mit einer Zykluslänge von >35 Tagen ähnlich wie bei Frauen mit einem kürzeren Zyklus.

Diskussion

Unsere eigene Abteilung hat berichtet, dass die Prävalenz von PCO bei einer unselektierten Kohorte von 257 Frauen 23 % beträgt (Polson et al., 1988). Dies stimmt weitgehend mit Prävalenzdaten überein, die später von anderen veröffentlicht wurden (Farquhar et al., 1994; Koivunen et al., 1999). Im Vergleich zu unserer historischen Kohorte ist die Prävalenz von PCO (40,7 %) bei Frauen mit wiederholten Fehlgeburten deutlich höher als in der Allgemeinbevölkerung. In einer viel kleineren Studie haben wir zuvor die Prävalenz von PCO bei Frauen mit wiederholten Fehlgeburten mit 56 % angegeben (Clifford et al., 1994). Dieser Unterschied könnte darauf zurückzuführen sein, dass die aktuelle, viel größere Studie die tatsächliche Prävalenz von PCO in der Bevölkerung bei Frauen mit wiederholten Fehlgeburten genauer widerspiegelt. Bei ovulatorischen Frauen mit einer Vorgeschichte von wiederholten Fehlgeburten, die spontan schwanger werden, sagt die PCO-Morphologie an sich jedoch kein erhöhtes Risiko für einen zukünftigen Schwangerschaftsverlust voraus. Außerdem gab es keinen signifikanten Unterschied in der voraussichtlichen Lebendgeburtenrate zwischen Frauen mit einer erhöhten LH-Konzentration in der Follikelphase (>10 IU/l) oder einem erhöhten Testosteronspiegel (>3 nmol/l) im Vergleich zu Frauen mit normalen Konzentrationen. Wir konnten frühere Berichte nicht bestätigen, wonach Frauen mit einem Menstruationszyklus von >35 Tagen im Vergleich zu Frauen mit einem kürzeren Zyklus ein erhöhtes Risiko für eine Fehlgeburt hatten (Quenby und Farquharson, 1993).

Diese Ergebnisse stehen im Widerspruch zu früheren Studien, die berichteten, dass Frauen mit einer erhöhten LH-Konzentration in der Follikelphase ein erhöhtes Risiko für eine Fehlgeburt hatten, entweder nach einer spontanen Empfängnis (Regan et al., 1990) oder nach einer assistierten Empfängnis (Howles et al., 1987; Homburg et al., 1988; Hamilton-Fairley et al., 1991). Diese scheinbar schädlichen Auswirkungen eines hohen LH-Spiegels wurden durch LH-Suppression mit Gonadotropin-Releasing-Hormon (GnRH)-Analoga aufgehoben (Balen et al., 1993b; Homburg et al., 1993).

Neuere Studien haben diese ursprünglichen Berichte nicht bestätigt und den Zusammenhang zwischen einer erhöhten LH-Konzentration und wiederholten Fehlgeburten in Frage gestellt. Bei Frauen mit einer erhöhten LH-Konzentration im Serum wurde kein signifikanter Unterschied im Hinblick auf das zukünftige Schwangerschaftsergebnis im Vergleich zu Frauen mit einer normalen LH-Konzentration festgestellt (Tulppala et al., 1993). Ein ähnliches Ergebnis wurde später berichtet (Liddell et al., 1997). In diese beiden Studien wurden nur Frauen mit drei oder mehr aufeinanderfolgenden Schwangerschaftsverlusten einbezogen.

Die Messung der LH-Konzentration ist nach wie vor umstritten. In früheren Studien wurde die LH-Konzentration mit einem klassischen Radioimmunoassay bestimmt, während in neueren Studien immunometrische Methoden verwendet wurden. Selbst wenn derselbe Referenzstandard verwendet wird, ergeben Radioimmunoassays im Allgemeinen höhere LH-Werte als immunometrische Methoden (Balen et al., 1993a). In jüngerer Zeit wurde eine genetische Variante von LH (vLH) entdeckt (Tapanainen et al., 1999). Die biologische Aktivität von vLH ist in vitro größer als die von Wildtyp-LH, aber seine Halbwertszeit im Blutkreislauf ist kürzer, und der Gesamteffekt auf die In-vivo-Bioaktivität ist unklar. Das Vorhandensein der vLH-Variante wird nicht mit einer eindeutigen Auswirkung auf endokrine Variablen wie die endometriale Reifung oder die Östradiol- und Progesteronkonzentrationen in der mittleren Lutealphase in Verbindung gebracht und hat keinen Einfluss auf die Abortrate (Tulppala et al., 1998). Da LH pulsierend ausgeschüttet wird, haben wir uns zuvor mit der Möglichkeit befasst, dass eine tonische LH-Hypersekretion, die in Urinproben am frühen Morgen während des gesamten Menstruationszyklus gemessen wurde, eine Vorhersage für eine Fehlgeburt darstellt. In einer prospektiven, randomisierten, placebokontrollierten Studie berichteten wir, dass die Unterdrückung der hohen endogenen LH-Sekretion mit einem GnRH-Analogon die Lebendgeburtenrate nicht verbesserte (Clifford et al., 1996).

Abgesehen von der LH-Hypersekretion ist die Hyperandrogenämie ein Merkmal des polyzystischen Ovarsyndroms. Wir fanden heraus, dass bei Frauen mit wiederkehrenden Fehlgeburten die mittlere Testosteronkonzentration bei Frauen mit PCO im Vergleich zu Frauen mit normalen Eierstöcken zwar signifikant höher war, aber immer noch im Normalbereich lag (<3 nmol/l). Frauen mit einer erhöhten Testosteronkonzentration hatten eine ähnliche voraussichtliche Lebendgeburtenrate wie Frauen mit einer normalen Testosteronkonzentration. Andere Forscher haben einen ähnlichen Zusammenhang zwischen der Konzentration an freiem Testosteron und dem zukünftigen Schwangerschaftsverlauf festgestellt (Liddell et al., 1997). Dies ist jedoch kein allgemeines Ergebnis. Es wurde über erhöhte Androgenkonzentrationen bei Frauen mit wiederholten Fehlgeburten berichtet, und dass diese erhöhten Konzentrationen (i) mit einer Verzögerung der endometrialen Entwicklung in der Lutealphase (Okon et al., 1998) und (ii) mit zukünftigen Fehlgeburten (Tulppala et al., 1993) verbunden sind. Die Ergebnisse der letztgenannten Studie beruhen jedoch auf weniger als 10 Schwangerschaften. Weitere Studien sind erforderlich, um die Wirkung von Androgenen, sowohl der Eierstöcke als auch der Nebennieren, auf die Gebärmutterschleimhaut und ihre Beziehung zu ungünstigen Schwangerschaftsergebnissen zu untersuchen.

Dieser große Datensatz hat es uns ermöglicht, die Beziehung zwischen der Morphologie der polyzystischen Ovarien und wiederholten Fehlgeburten zu untersuchen. Obwohl PCO bei Frauen mit wiederholten Fehlgeburten deutlich häufiger vorkommen als in der Normalbevölkerung, ist die Morphologie der Eierstöcke selbst kein Risikofaktor für einen zukünftigen Schwangerschaftsverlust bei Frauen mit wiederholten Fehlgeburten, die spontan schwanger werden. Die Suche nach einer spezifischen endokrinen Anomalie, die Frauen mit PCO in solche mit einer guten und solche mit einer schlechteren Prognose für eine zukünftige erfolgreiche Schwangerschaft einteilen kann, geht weiter.