Abstract
Die neue Entdeckung der systemischen Rolle von Vitamin D bei der Modulation des Immunsystems, insbesondere des Typ-1-Helfer-T-Zellen-Stoffwechsels (Th1), zeigt sein Potenzial für die Behandlung von Th1-Entzündungskrankheiten. Kürzlich wurde festgestellt, dass die Psoriasis eine systemische Erkrankung ist, bei der die Entzündung und die Beteiligung von Zytokinen des Th1-Signalwegs im Mittelpunkt stehen. Bei Patienten mit Psoriasis ist das metabolische Syndrom häufiger anzutreffen. Das metabolische Syndrom ist ebenfalls mit einem proinflammatorischen Zustand verbunden. In diesem Artikel wird die Idee einer möglichen Verwendung von oralem Vitamin D zur gleichzeitigen Behandlung von Psoriasis und metabolischem Syndrom vorgestellt. Wir schlagen vor, mehr klinische Studien durchzuführen, in denen die entzündungshemmende Wirkung von Vitamin D zur Behandlung von Psoriasis und metabolischem Syndrom untersucht wird. Bei der Anwendung auf die Behandlung und Prognose der Psoriasis besteht das Ziel darin, das Risiko für kardiovaskuläre Erkrankungen zu verringern und die Krankheitsmorbidität und Mortalität zu senken.
1. Einleitung
Die jüngste Entdeckung, dass Vitamin-D-Rezeptoren in den meisten Geweben und Zellen des Körpers zu finden sind, eröffnete ein völlig neues Forschungsfeld. Vitamin D kann eine Rolle bei der Verringerung des Risikos vieler chronischer Krankheiten spielen, darunter Autoimmunerkrankungen, Infektionskrankheiten, Herz-Kreislauf-Erkrankungen und häufige Krebsarten wie Dickdarm-, Brust- und Prostatakrebs. Es spielt insbesondere eine Rolle bei der Zellproliferation, Differenzierung, Apoptose und Angiogenese. Man hat festgestellt, dass Vitamin D ein immunregulierendes Hormon ist, das sich positiv auf entzündliche Erkrankungen auswirkt, die durch T-Helfer-Lymphozyten vom Typ 1 (Th1) vermittelt werden, wie Diabetes, Psoriasis, Morbus Crohn und Multiple Sklerose.
Psoriasis ist eine häufige Th1-vermittelte entzündliche Erkrankung, die durch schuppende Plaques auf der Haut gekennzeichnet ist, die schmerzhaft und juckend sein können. Sie wird auch mit Psoriasis-Arthritis, Morbus Crohn, Diabetes mellitus (Typ 2), metabolischem Syndrom, Depression und Krebs in Verbindung gebracht. Es betrifft 1-3 % der Allgemeinbevölkerung.
Die genauen Kriterien für die Diagnose und Klassifizierung des metabolischen Syndroms sind umstritten; es wird jedoch angenommen, dass es sich um eine Konstellation von Stoffwechselanomalien handelt, zu denen Glukoseintoleranz, Insulinresistenz, zentrale Fettleibigkeit, Dyslipidämie und Bluthochdruck gehören. Die Prävalenz des metabolischen Syndroms variiert stark zwischen verschiedenen Bevölkerungsgruppen und Altersgruppen und liegt zwischen 4 % und 46 %. Das metabolische Syndrom ist bei Patienten mit Psoriasis signifikant erhöht.
Dieser Artikel versucht, den Zusammenhang zwischen Psoriasis, metabolischem Syndrom und Vitamin D aufzuzeigen.
2. Pathophysiologie der Psoriasis
Die Psoriasis wurde zunächst als eine Krankheit beschrieben, die in erster Linie die epidermale Keratinozytenproliferation und die sekundäre entzündliche Infiltration der Haut betrifft. In den letzten zehn Jahren hat sich gezeigt, dass die Psoriasis eine systemische, immunvermittelte Entzündungskrankheit ist, an der hauptsächlich Th1-Zellen beteiligt sind. Zytokine des Th1-Signalwegs (Interferon, Interleukin 2, Interleukin 12 und TNF-) überwiegen in Psoriasis-Plaques. Es wird allgemein angenommen, dass ein unbekannter Stimulus die kutanen dendritischen Antigen-präsentierenden Zellen aktiviert. Diese aktivierten Antigen-präsentierenden Zellen aktivieren dann T-Helferzellen, die zur anschließenden Freisetzung einer Kaskade von Entzündungszytokinen führen. Diese Kaskade führt zur Rekrutierung und Aktivierung anderer Zelltypen wie Endothelzellen und Neutrophile sowie zur Produktion von Chemokinen und Wachstumsfaktoren. Schließlich führt dies zur Proliferation von Keratinozyten. So entsteht ein chronischer Entzündungszustand, der zur Bildung von psoriatischen Hautläsionen führt. Kürzlich wurde festgestellt, dass Interleukin-17-sezernierende T-Helferzellen (Th17) eine wichtige Rolle bei der Pathogenese der Psoriasis spielen. Interleukin-17 fördert die Entzündung, indem es die Expression von Chemoattraktoren induziert, die in Psoriasis-Läsionen zu finden sind. Th17-Zellen sezernieren auch Interleukin 22, das an der Verzögerung der Keratinozytendifferenzierung beteiligt ist, was zu einer Keratinozytenproliferation führt.
3. Pathophysiologie des Metabolischen Syndroms
Das Metabolische Syndrom beruht nach allgemeiner Auffassung auf Insulinresistenz und Adipositas. Freie Fettsäuren (FFA) werden aus der reichlich vorhandenen Fettgewebsmasse freigesetzt. Zu den Auswirkungen der FFA auf die Leber gehören die Produktion von Glukose und Triglyceriden sowie die Sekretion von Lipoproteinen sehr geringer Dichte (VLDL). FFA hemmen die insulinvermittelte Glukoseaufnahme und führen daher zu Insulinresistenz. Erhöhte zirkulierende Glukose und FFA steigern die Insulinsekretion der Bauchspeicheldrüse, was zu einer Hyperinsulinämie führt, die wiederum die Aktivität des sympathischen Nervensystems erhöhen und zu Bluthochdruck beitragen kann. Das Fettgewebe enthält auch Zellen wie Adipozyten und Makrophagen, die aus Monozyten stammen. Diese Zellen tragen unter anderem durch die Ausschüttung von Interleukin-6 (IL-6) und TNF- zu einem proinflammatorischen Zustand bei. Diese Entzündungsfaktoren führen zu einer weiteren Insulinresistenz und Lipolyse der Triglyceridspeicher des Fettgewebes sowie zu einem zusätzlichen Anstieg der zirkulierenden FFA. Auch die Produktion von Adiponektin, einem entzündungshemmenden und insulinsensibilisierenden Zytokin, ist vermindert. Die am weitesten akzeptierten Kriterien für das metabolische Syndrom sind die des National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III. Nach dieser Definition ist das metabolische Syndrom definiert als das Vorhandensein von mindestens drei der folgenden Merkmale: Bauchfettleibigkeit (Taillenumfang gleich oder größer als 102 cm bei Männern; 88 cm bei Frauen), erhöhte Serumtriglyceride (gleich oder größer als 150 mg/dL oder medikamentöse Behandlung bei erhöhten Werten), niedriges HDL-Cholesterin (Männer <40 mg/dL; Frauen <50 mg/dL) und erhöhter Blutdruck (gleich oder größer als 130/85 mmHg oder medikamentöse Behandlung bei Bluthochdruck), erhöhter Nüchternblutzucker (gleich oder größer als 110 mg/dL). Die Weltgesundheitsorganisation und die International Diabetes Foundation definieren das metabolische Syndrom unter ähnlichen Parametern.
4. Psoriasis und metabolisches Syndrom
Die Pathogenese der Psoriasis und des metabolischen Syndroms sind beide mit Entzündungen verbunden. Es gibt auch Hinweise darauf, dass es einen genetischen Zusammenhang gibt. Eine Reihe von Genen wie PSORS2, PSORS3 und PSORS4 werden mit der Anfälligkeit für Schuppenflechte in Verbindung gebracht und stehen auch mit Stoffwechselerkrankungen in Zusammenhang. Viele Studien haben einen Zusammenhang zwischen Psoriasis und dem metabolischen Syndrom gezeigt. Gisondi und Kollegen stellten fest, dass das metabolische Syndrom bei 30,1 % der Psoriasis-Patienten im Vergleich zu 20,6 % in der Kontrollbevölkerung vorkommt (OR: 1,65, 95 % Konfidenzintervall: 1,16-2,35). Sommer und Kollegen berichteten, dass bei deutschen Patienten, die wegen Psoriasis ins Krankenhaus eingeliefert wurden, die Wahrscheinlichkeit eines metabolischen Syndroms um das Sechsfache höher war als bei Kontrollpatienten, die zur Melanomoperation eingeliefert wurden. Nur wenige Studien haben die Möglichkeit untersucht, Psoriasis durch die Behandlung von Komponenten des metabolischen Syndroms zu behandeln. Naldi und Kollegen zeigten in einer groß angelegten Kohortenstudie mit 2000 Patienten, dass fettleibige Patienten eine schwerere Psoriasis aufwiesen, die im Vergleich zu nicht fettleibigen Psoriatikern resistenter gegen eine Behandlung war. Hossler und Kollegen beobachteten zwei Patienten mit einem Body-Mass-Index von über 50 kg/m2, deren Psoriasis sich nach einer Magenbypass-Operation und Gewichtsabnahme deutlich verbesserte.
5. Risiko für Herz-Kreislauf-Erkrankungen
Kardiovaskuläre Erkrankungen sind ebenso wie die Psoriasis und das metabolische Syndrom auf einen proinflammatorischen Zustand zurückzuführen. Endothelzellen in atherosklerotischen Blutgefäßen erleichtern die Anheftung von T-Lymphozyten und die Anziehung von Mastzellen, wodurch die Freisetzung einer Kaskade von proinflammatorischen Zytokinen wie TNF- ausgelöst wird. Der proinflammatorische Zustand spielt eine Schlüsselrolle bei der Bildung von Fettstreifen, Plaquebildung und schließlich Thrombose. Studien haben ein erhöhtes Risiko für Herzinfarkte und Schlaganfälle bei Patienten mit Psoriasis gezeigt. Gelfand und Kollegen zeigten, dass 2,9 % der Patienten in der Gruppe mit schwerer Psoriasis einen Herzinfarkt erlitten, während es in der Kontrollgruppe nur 2,0 % waren. Gelfand und Kollegen fanden auch heraus, dass die Sterblichkeit bei Patienten mit schwerer Psoriasis im Vergleich zur Kontrollgruppe um 50 % erhöht ist. Sie stellten fest, dass Patienten mit schwerer Psoriasis 3,5 (Männer) bzw. 4,3 (Frauen) Jahre früher starben als Patienten ohne Psoriasis. Mehta und Kollegen stellten fest, dass Patienten mit schwerer Psoriasis ein klinisch signifikant um 57 % erhöhtes kardiovaskuläres Sterberisiko haben, wenn man die konventionellen kardiovaskulären Risikofaktoren (Herzinfarkt, Schlaganfall, transitorische ischämische Attacke oder atherosklerotische Erkrankung in der Vergangenheit) berücksichtigt. Dies deutet darauf hin, dass Psoriasis ein unabhängiger Risikofaktor für kardiovaskuläre Erkrankungen ist.
Auch Patienten mit metabolischem Syndrom haben ein erhöhtes Risiko für Herz-Kreislauf-Erkrankungen. Das Fettgewebe überproduziert Plasminogenaktivator-Inhibitor-1 (PAI-1). Darüber hinaus erhöhen Zytokine und FFA beim metabolischen Syndrom auch die Leberproduktion von Fibrinogen und PAI-1. Der Anstieg von PAI-1 und Fibrinogen führt zu einem prothrombotischen Zustand. Studien haben gezeigt, dass Patienten mit metabolischem Syndrom ein erhöhtes Risiko für Herz-Kreislauf-Erkrankungen und Mortalität haben. Isomaa und Kollegen fanden heraus, dass Personen mit metabolischem Syndrom ein dreifach erhöhtes Risiko für die Entwicklung einer koronaren Herzkrankheit und eines Schlaganfalls hatten (). Auch die kardiovaskuläre Sterblichkeit war bei Patienten mit metabolischem Syndrom deutlich erhöht (12,0 %) im Vergleich zu Kontrollpersonen (2,2 %; ). Lakka und Kollegen berichteten, dass bei Männern mit metabolischem Syndrom die Wahrscheinlichkeit, an einer kardiovaskulären Erkrankung zu sterben, 2,9- bis 4,2-mal höher war als bei Kontrollpersonen, nachdem sie um die herkömmlichen kardiovaskulären Risikofaktoren bereinigt worden waren.
Daher haben Patienten, die sowohl an Psoriasis als auch an einem metabolischen Syndrom leiden, ein stark erhöhtes Risiko für die Entwicklung von Herz-Kreislauf-Erkrankungen.
6. Vitamin D und Psoriasis
Vitamin D wurde zur Behandlung von Psoriasis in der topischen Form mit großem Erfolg eingesetzt. 1,25-Dihydroxyvitamin D3 (Calcitriol) ist die hormonell aktive Form von Vitamin D. Es beeinflusst die Zellfunktionen, indem es über den Vitamin-D-Rezeptor (VDR) auf Keratinozyten wirkt. VDR bindet und aktiviert die Transkription von Genen, die Wachstum, Differenzierung und Entzündung in Keratinozyten beeinflussen. Calcitriol hat außerdem nachweislich immunmodulatorische Wirkungen auf Monozyten, Makrophagen, T-Zellen und dendritische Zellen. Es wird angenommen, dass topisches Vitamin D durch diese Mechanismen aktiv zur Behandlung psoriatischer Hautläsionen beiträgt. Die Tatsache, dass es sich bei der Psoriasis um eine systemische Erkrankung handelt, die viele Organsysteme betrifft und viele Begleiterkrankungen, insbesondere das Herz-Kreislauf-System, mit sich bringt, spricht jedoch dafür, die systemische orale Vitamin-D-Gabe zur Behandlung der entzündlichen Pathogenese der Psoriasis zu überdenken. Zum gegenwärtigen Zeitpunkt gibt es nur sehr wenige Studien, die den Einsatz von oralem Vitamin D bei Patienten mit Psoriasis untersucht haben. Perez und Kollegen stellten fest, dass bei 88 % von 85 mit oralem Vitamin D behandelten Psoriasispatienten eine Verbesserung der Psoriasis eintrat, bei 26,5 % eine vollständige Beseitigung, bei 36,2 % eine mäßige Verbesserung und bei 25,3 % eine leichte Verbesserung. Eine Auswertung der Kalziumkonzentrationen im Serum und der Kalziumausscheidung im Urin sowie der Kreatinin-Clearance deutete darauf hin, dass orales Vitamin D den Kreatinin-Stoffwechsel oder die Kreatinin-Sekretion veränderte, aber keinen Einfluss auf die Nierenfunktion hatte. Werner de Castro und Kollegen veröffentlichten den bisher einzigen Bericht über das Verschwinden von Anti-TNF-induzierten psoriasiformen Läsionen (durch Biopsie bestätigt) durch die Gabe von Vitamin D3 bei einem Patienten mit Vitamin-D-Mangel und rheumatoider Arthritis. Die jüngste Entdeckung der systemischen Rolle von Vitamin D deutet darauf hin, dass es sehr sinnvoll ist, die Verwendung von Vitamin D zur Behandlung der Psoriasis mit groß angelegten klinischen Studien zur Bewertung der Sicherheit und Wirksamkeit erneut zu prüfen. Es wäre auch sehr interessant und relevant, Studien durchzuführen, in denen der Ausgangswert des Serum-Vitamin-D-Spiegels bei Patienten mit Psoriasis untersucht wird.
7. Vitamin D und metabolisches Syndrom
Neue Forschungen legen nahe, dass Vitamin D das metabolische Syndrom verbessern kann. Es wird vermutet, dass Vitamin D beim metabolischen Syndrom im Fettgewebe gebunden wird und der zirkulierende Vitamin-D-Spiegel sinkt. Der Vitamin-D-Mangel bei fettleibigen Patienten wird noch dadurch verstärkt, dass sie sich aufgrund ihrer eingeschränkten Mobilität weniger der Sonne aussetzen und aus kosmetischen Gründen Kleidung tragen, die die meisten Hautpartien bedeckt. Vitamin D reduziert Entzündungen, indem es die Expression verschiedener Zytokin-Gene moduliert. Tzotzas und Kollegen berichteten über steigende Serum-Vitamin-D-Spiegel nach einer Gewichtsabnahme bei fettleibigen Frauen. Chui und Kollegen fanden heraus, dass Personen mit Hypovitaminose ein höheres Risiko für Insulinresistenz und metabolisches Syndrom haben. Alvarez und Ashraf stellten in ihrer Meta-Analyse von Querschnitts- und prospektiven Studien fest, dass Vitamin-D-Insuffizienz (20-29 ng/ml) und -Mangel (weniger als 20 ng/ml) direkte und indirekte Auswirkungen auf die Insulinsekretion und -wirkung haben. Maki und Kollegen fanden heraus, dass Serumtriglyceride, Taillenumfang und Body-Mass-Index in umgekehrtem Verhältnis zum Vitamin-D-Spiegel stehen. Sie zeigten, dass die Prävalenz des metabolischen Syndroms umgekehrt proportional zum Serum-Vitamin-D-Spiegel ist, was darauf hindeutet, dass es einen Zusammenhang zwischen dem metabolischen Syndrom und einem niedrigen Vitamin-D-Spiegel gibt. Künftige Studien müssen durchgeführt werden, um die kontrollierte Supplementierung von Vitamin D und ihre Auswirkungen auf die Komponenten des metabolischen Syndroms zu bewerten.
Außerdem wurden niedrige Vitamin-D-Spiegel kürzlich mit einer erhöhten Inzidenz kardiovaskulärer Ereignisse in Verbindung gebracht.
8. Schlussfolgerung
Zusammenfassend lässt sich sagen, dass das metabolische Syndrom und die Psoriasis eng miteinander verbunden sind und gemeinsame genetische und entzündliche Komponenten aufweisen. Wie bereits erwähnt, gibt es neuere Forschungsergebnisse, die darauf hindeuten, dass Vitamin D eine Rolle beim metabolischen Syndrom spielt und die psoriatischen Hautläsionen verbessert. Wir halten es für sinnvoll, groß angelegte klinische Studien durchzuführen, um den Einsatz von oralem Vitamin D zu überprüfen, um gleichzeitig die Erscheinungsformen der Psoriasis und des metabolischen Syndroms direkt anzugehen. Bei der Anwendung auf die Behandlung und Prognose der Psoriasis hat die Einnahme von oralem Vitamin D ein großes Potenzial, psoriatische Hautläsionen zu beseitigen und gleichzeitig das Risiko für kardiovaskuläre Erkrankungen sowie die Krankheitsmorbidität und Mortalität zu senken. Randomisierte, verblindete, groß angelegte und langfristige klinische Studien sind erforderlich, um diese wichtige Frage zu klären.
