Was ist Angiogenese?

Angiogenese ist der Prozess, bei dem sich neue Blutgefäße bilden, die die Versorgung des Körpergewebes mit Sauerstoff und Nährstoffen ermöglichen. Es handelt sich um eine lebenswichtige Funktion, die für Wachstum und Entwicklung sowie für die Wundheilung erforderlich ist.

Sie spielt aber auch eine wichtige Rolle bei der Entstehung von Krebs, denn wie jeder andere Körperteil brauchen auch Tumore eine Blutversorgung, um zu gedeihen und zu wachsen.

In den frühen 1970er Jahren berichtete der verstorbene Forscher Judah Folkman erstmals über Forschungsergebnisse, die zeigten, dass die Entstehung von Krebs von der Angiogenese abhängt. Seitdem wurden viele antiangiogene Wirkstoffe entwickelt, um das Wachstum oder Fortschreiten von Krebs zu stoppen – mit der Idee, dass die Unterbrechung der Blutzufuhr den Tumor aushungern würde.

Heute gibt es etwa ein Dutzend antiangiogene Krebsmedikamente, die von der US Food and Drug Administration zugelassen wurden, wie Bevacizumab (Avastin®), das zur Behandlung von Glioblastom-Hirntumoren und Nieren-, Lungen- und Darmkrebs eingesetzt wird. Auch andere antiangiogene Medikamente sind im Einsatz, darunter mehrere zur Behandlung von Nierenkrebs. Darüber hinaus befinden sich zahlreiche experimentelle Angiogenesehemmer in der klinischen Entwicklung.

Einige dieser Medikamente haben nachweislich das Leben von Patienten mit fortgeschrittenem Krebs verlängert, aber insgesamt haben sie ihre anfänglichen Versprechen nicht erfüllt. Wir sprachen mit dem Krebsbiologen Robert Benezra von Memorial Sloan Kettering darüber, warum dies der Fall ist.

Fokus auf die Umgebung des Tumors

„Eine der wichtigsten Fragen auf diesem Gebiet lautet derzeit: ‚Warum wirken Angiogenesehemmer nicht so, wie wir es erwartet haben?'“ sagt Dr. Benezra. „In der Klinik haben sie in Kombination mit Chemotherapie einen gewissen Nutzen gezeigt, aber die Wirkung ist nicht annähernd so dramatisch, wie man gehofft hatte.

Er erklärt, dass ein Grund dafür „Faktoren in den den Tumor umgebenden Geweben sein könnten, die sich gegen die Wirksamkeit der antiangiogenen Medikamente verschwören“. Diese Gewebe, die unter anderem aus Immunzellen, Signalmolekülen und Bindegewebe bestehen, werden als Mikroumgebung des Tumors bezeichnet.

Die meisten Angiogenesehemmer, die derzeit in der Klinik eingesetzt werden, zielen auf ein Protein namens VEGF (ausgesprochen veg-EFF). VEGF ist ein Signalmolekül, das von Tumoren ausgesandt wird, um die Zellen zu rekrutieren, die Blutgefäße bilden.

Nach Aussage von Dr. Benezra glauben viele Experten heute, dass es bestimmte Arten von weißen Blutkörperchen in der Mikroumgebung des Tumors gibt, die einen Faktor produzieren, der es Tumoren ermöglicht, den Bedarf an VEGF bei der Bildung neuer Blutgefäße zu umgehen.

„Eine andere Idee ist, dass die extrazelluläre Matrix, im Grunde der Klebstoff, der die Zellen am Gewebe festhält, irgendwie den Zugang für antiangiogene Medikamente blockiert“, fügt er hinzu. „Ein Forschungsbereich ist die Verwendung anderer Verbindungen, um die extrazelluläre Matrix zu modulieren und sie für die Anti-VEGF-Therapie durchlässiger zu machen.“

Suche nach anderen Zielmolekülen

Dr. Benezra und sein Team suchen, wie viele andere Forscher auch, nach anderen Molekülen als VEGF, die zur Blockierung der Angiogenese eingesetzt werden könnten. Er erklärt, dass VEGF nicht nur von Tumoren verwendet wird, um Blutgefäße zu rekrutieren, sondern auch von gesundem Gewebe.

„Einige der Nebenwirkungen, die bei Patienten beobachtet werden, die mit Antiangiogenika behandelt werden, treten auf, weil diese Medikamente auch auf normale Blutgefäße abzielen“, sagt er. Zu diesen Nebenwirkungen können Bluthochdruck und Probleme mit Blutungen und Wundheilung gehören.“

„Es gibt andere Moleküle, die spezifischer für Tumorblutgefäße sind, und ich denke, dass diese bessere Ziele sind“, fügt er hinzu.

Er und seine Kollegen haben eine Klasse von Proteinen namens Id identifiziert, die in frühen Vorläuferzellen von Tumorblutgefäßen, aber nicht in normalen Blutgefäßen exprimiert werden. Zurzeit berät er ein kleines Biotechnologieunternehmen, das damit beginnt, diese Id-Inhibitoren an Mäusen zu testen, und zwar nicht nur gegen Krebs, sondern auch gegen Makuladegeneration, eine Augenkrankheit, die durch das Überwachsen von Blutgefäßen gekennzeichnet ist und zur Erblindung führen kann.