Abstract
Das Werner-Syndrom (WS) ist eine autosomal-rezessiv vererbte Krankheit, die vor allem durch sklerodermieähnliche Hautveränderungen, jugendlichen Katarakt, Kleinwuchs und Anzeichen vorzeitiger Alterung gekennzeichnet ist. Wir berichten über den Fall eines 48-jährigen männlichen Patienten, der die Kardinalsymptome von WS aufweist, darunter eine hohe Stimme, sklerotische Hautläsionen vor allem an den Füßen, vorzeitiges Ergrauen der Kopfhaare, beidseitiger Katarakt und ein „vogelähnliches“ Gesicht. Darüber hinaus weist der Patient weitere klinische Merkmale auf, die bei Patienten mit WS beobachtet werden, wie Kleinwuchs, Typ-2-Diabetes mellitus, Hypogonadismus, elterliche Blutsverwandtschaft und eine Anamnese eines Geschwisters mit ähnlichen klinischen Merkmalen. Die Sequenzierung des WRN-Gens ergab die homozygote pathogene Variante NM_00553.4: c.2581C>T (NP_000544.2: pGln861Ter). Dies ist der erste Fall von WS, der in der kolumbianischen Bevölkerung gemeldet wurde. Wir berichten über diesen Fall, um Fehldiagnosen dieser seltenen Erkrankung zu vermeiden und eine rechtzeitige Erkennung möglicher Komplikationen im Zusammenhang mit dem vorzeitigen Altern zu ermöglichen, insbesondere Malignome, kardiovaskuläre und metabolische Erkrankungen.
1. Einleitung
WS wurde erstmals von Otto Werner im Jahr 1904 beschrieben. Er berichtete über 4 Fälle von Geschwistern mit juvenilem Katarakt, sklerodermieähnlichen Hautveränderungen an den Extremitäten, Gelenkdeformitäten, Kleinwuchs, senilem Aussehen, jugendlichem Grauhaar und Genitalhypoplasie. Seit der Erstbeschreibung wurden weltweit weitere Fälle von WS beschrieben, die meisten davon aus Japan. Die Prävalenz in der japanischen Bevölkerung beträgt 1/20.000 bis 1/40.000. Die Häufigkeit der Träger heterozygoter Mutationen ist in Japan und Sardinien mit 1/166 bzw. 1/120 am höchsten. Die Prävalenz in der kolumbianischen Bevölkerung ist unbekannt.
Das WRN-Gen (auch RECQL2 oder REQ3 genannt) auf chr 8p12 ist das einzige bekannte Gen, das für WS verantwortlich ist. Das WRN-Gen hat 34 kodierende Exons, die für ein Kernprotein mit 1.432 Aminosäuren kodieren; dieses Protein ist ein Mitglied der RecQ-DNA-Helikasen. Es wurden mehrere biochemische und zellbiologische Studien durchgeführt, um die zellulären Auswirkungen zu untersuchen, die mit dem Verlust der WRN-Proteinfunktion verbunden sind. Diese Studien haben gezeigt, wie wichtig die helikale Aktivität des WRN-Proteins für die Aufrechterhaltung der genomischen Stabilität ist, einschließlich DNA-Reparatur, Replikation, Transkription und Telomererhaltung.
Die Zellen von Patienten mit WS wurden umfassend untersucht, und es wurden einige Anomalien festgestellt, darunter die Unfähigkeit, DNA mit Doppelstrangbrüchen zu reparieren, eine abnorme Telomerase-Dynamik, langsames Wachstum der Zellen und ein verkürzter Lebenszyklus. Ein weiterer Befund, über den berichtet wurde, ist die Instabilität der Chromosomen, die Verlängerung der S-Phase des Zellzyklus und Anomalien bei der Einleitung der DNA-Replikation.
Der Verlust der Funktion des WRN-Proteins verursacht genomische Instabilität, was zur Anhäufung von somatischen Mutationen und einer abnormalen Aufrechterhaltung der Telomere führt, was zu zellulären Dysfunktionen, einem Verlust der proliferativen Homöostase oder einem erhöhten Zellverlust in verschiedenen Geweben oder Zelllinien führen kann. Diese zellulären Veränderungen sind wahrscheinlich für die klinischen Merkmale der frühen Alterung und der Tumorentwicklung verantwortlich, die bei WS-Patienten beobachtet werden.
Seit der Erstbeschreibung des WRN-Gens im Jahr 1996 wurden verschiedene Arten von Mutationen gemeldet. Homozygote oder zusammengesetzte heterozygote Funktionsverlustmutationen im WRN-Gen verursachen die klassische WS. Derzeit sind 83 pathogene Varianten aus der ganzen Welt im Internationalen Register für das Werner-Syndrom (Seattle, WA) und im Japanischen Werner-Konsortium (Chiba, Japan) registriert. Ethnizitätsspezifische WRN-Mutationen wurden auch in bestimmten Populationen gemeldet, darunter Japaner (c.3139-1G>C, r.3139 3233del95; c.1105C>T, p.R369; c.3446delA, p.E1149fs), Sardinien (c.2089-3024A>G, r.2088 2089ins106), Indien/Pakistani (c.561A>G, r.557-654del98), Marokko (c.2179dupT, p.C727fs), türkische (c.3460-2A>G, r.3460 3572del113) und niederländische (c.3590delA, pN1197fs) Populationen.
Die Mehrzahl der pathogenen Varianten führt zu einer Verkürzung des WRN-Proteins durch Exon-Skipping in Verbindung mit Stoppcodons, kleinen Insertionen/Deletionen oder Spleißmutationen. Die meisten pathogenen Varianten befinden sich in Exons, aber es wurden auch intronische Varianten gemeldet. Diese Mutationen führen zum Verlust des nukleären Lokalisierungssignals am C-Terminus des WRN-Proteins und/oder fördern den Nonsense-vermittelten mRNA-Zerfall der Mutation.
Obwohl ein Bericht über eine mögliche Genotyp-Phänotyp-Korrelation von follikulärem Karzinom mit C-terminalen WRN-Mutationen und papillärem Karzinom mit WRN-N-terminalen Mutationen bei japanischen WS-Patienten veröffentlicht wurde, scheinen die klinischen Phänotypen und der natürliche Verlauf von WS-Patienten im Allgemeinen bei den verschiedenen WRN-Mutationstypen und in den verschiedenen ethnischen Gruppen sehr ähnlich zu sein.
Die überarbeiteten Diagnosekriterien für WS umfassen die folgenden Kardinalsymptome: progeroide Haarveränderungen, Katarakte, Hautveränderungen, hartnäckige Hautgeschwüre, Weichteilverkalkung, vogelähnliches Aussehen des Gesichts und abnorme Stimme. Diese Patienten können auch andere Anzeichen und Symptome aufweisen, wie z. B. einen anormalen Glukose- und/oder Fettstoffwechsel, Deformationen und Anomalien der Knochen, bösartige Tumore, elterliche Blutsverwandtschaft, vorzeitige Atherosklerose, Hypogonadismus, Kleinwuchs und geringes Körpergewicht. Eine genetische Analyse des WRN-Gens ist jetzt in den Diagnosekriterien enthalten.
Bei unserem Patienten wurde die Diagnose WS auf der Grundlage der überarbeiteten Diagnosekriterien für WS gestellt. Der Patient wies alle Kardinalsymptome auf (spärliches und graues Haar, beidseitiger Katarakt, Hautveränderungen, schwer zu behandelnde Hautgeschwüre, Verkalkung der Achillessehne, vogelähnliches Gesichtsaussehen und hohe Stimme). Außerdem wurden Kleinwuchs, Plattfüße, Stammfettleibigkeit, Diabetes mellitus Typ 2, Hypertriglyceridämie, Hypogonadismus und elterliche Blutsverwandtschaft festgestellt. Die Bestätigung der klinischen Diagnose erfolgte durch eine Analyse des WRN-Gens, die eine pathogene homozygote Variante NM_00553.4: c.2581C>T (NP_000544.2: pGln861Ter) ergab. Diese Mutation erzeugt ein Stoppcodon an der Position 861 und wurde als pathogen eingestuft.
2. Fallbericht
Wir stellen den Fall eines 48-jährigen Mannes vor, der vom medizinisch-genetischen Dienst untersucht wurde, weil er seit seinem 35. Lebensjahr eine Schwächung seiner Stimme mit einer hohen Tonlage bemerkt hatte, die mit einem vorzeitigen Ergrauen seit seinem 30. Im Alter von 32 Jahren wurde bei ihm ein beidseitiger grauer Star diagnostiziert, und mit 44 Jahren wurde bei ihm ein Diabetes mellitus festgestellt, den er derzeit mit oralen Hypoglykämika behandelt. Darüber hinaus hat er eine Hypothyreose und eine Hypertriglyceridämie in der Behandlung und eine Verkalkung der Achillessehne. Der Patient gibt an, keinen Wachstumsschub in der frühen Jugend gehabt zu haben; seine endgültige Statur ist jedoch ähnlich wie die seiner anderen 3 Geschwister (164 cm). Der Patient berichtet, dass er sich kein Kind ausgesucht hat.
Der Patient ist das Produkt der Verbindung blutsverwandter Eltern (Cousins zweiten Grades) und hat einen 49-jährigen Bruder mit ähnlichen klinischen Merkmalen, einschließlich Stimmveränderungen seit dem 28. Lebensjahr, beidseitigem grauen Star im Alter von 29 Jahren (spätere Komplikationen durch Hornhautgeschwüre und derzeitige Erblindung) und vorzeitigem Ergrauen seit dem Alter von 33 Jahren, außerdem sklerodermieähnliche Hautveränderungen seit den 30er Jahren und Diagnose von Diabetes mellitus Typ 2 im Alter von 35 Jahren. Auch sein Bruder befürwortet eine ungewollte Kinderlosigkeit. Andere Komplikationen wie Atherosklerose, Dyslipidämie, Bluthochdruck, Osteoporose oder Tumore wurden nicht festgestellt.
Leider lehnten der Bruder und die Eltern des Patienten einen Gentest ab. Es gibt keine anderen Verwandten mit klinischem Verdacht auf WS.
Die Patientin gibt an, dass ihre Tante mütterlicherseits an Leukämie unbekannten Typs leidet und ihr Vater im Alter von 65 Jahren einen akuten Myokardinfarkt erlitten hat und im Alter von 85 Jahren ein Melanom diagnostiziert wurde. Bei seinem Onkel mütterlicherseits wurde im Alter von 72 Jahren Lungenkrebs und bei seinem Großvater mütterlicherseits im Alter von 73 Jahren Prostatakrebs diagnostiziert.
Bei der ersten körperlichen Untersuchung wirkte er viel älter als sein Alter, hatte ein „vogelähnliches“ Gesicht, eine schnabelförmige Nase und beidseitigen grauen Star, seine Stimme war hoch und seine Haare und Augenbrauen waren spärlich und deutlich grau. Er hatte dünne obere Gliedmaßen mit vermindertem subkutanem Fettgewebe und Stammfettleibigkeit (Abbildung 1). Darüber hinaus fanden wir eine kurze Statur, Hypogenitalismus, untere Gliedmaßen mit deutlich verkümmerter Haut und subkutanem Fett, abnorme Pigmentierung der Haut und Hyperkeratose sowie Plattfüße (Abbildungen 2 und 3).
Die Sequenzierung des WRN-Gens ergab die homozygote Variante NM_00553.4: c.2581C>T (NP_000544.2: pGln861Ter). Der Bericht über die Sequenzierung des WRN-Gens findet sich im ergänzenden Material S1. Diese Variante erzeugt ein Stoppcodon an Position 861 und wurde als pathogen eingestuft und zuvor in homozygotem Status bei einem kaukasischen Patienten aus den Vereinigten Staaten im Jahr 2006 beschrieben.
2.1. Untersuchungen
Laborbefunde umfassten eine normale Nierenfunktion, einen hohen Blutzucker (164 mg/dl), ein erhöhtes glykosyliertes Hämoglobin (9,4 %) und erhöhte Triglyceride (324,6 mg/dl) bei normalem Cholesterin (162,4 mg/dl). Das EKG zeigte eine Erhöhung des J-Punkts bei früher Repolarisation. Die CT-Aufnahme des Abdomens und des Beckens zeigte beidseitige Nierenzysten, einen kleinen Nabelbruch und keine Fettleber. Der Hoden-Ultraschall zeigte ein vermindertes beidseitiges Hodenvolumen, hauptsächlich auf der linken Seite.
2.2. Ergebnis und Nachsorge
Reguläres Screening auf bösartige Erkrankungen wird für Patienten mit WS aufgrund des hohen Risikos für früh auftretende Neoplasmen empfohlen. Außerdem ist es sehr wichtig, bei der Nachsorge dieser Patienten kardiovaskuläre und metabolische Erkrankungen auszuschließen. Unser Patient steht weiterhin unter regelmäßiger klinischer Beobachtung und Nachsorge. Derzeit wird er mit oralen Hypoglykämika für DM2 mit angemessener Glukosekontrolle und zur Behandlung der Hypertriglyzeridämie behandelt. Bislang wurden keine Anzeichen von Atherosklerose oder kardiovaskulären Erkrankungen festgestellt. Vor kurzem wurde bei ihm jedoch eine refraktäre Zytopenie mit mehrlagiger Dysplasie, eine Form des myelodysplastischen Syndroms, diagnostiziert, die mehrere Transfusionen erforderlich machte.
Der Bruder des Patienten wird laut Anamnese wegen einer unzureichenden Einstellung des Diabetes mellitus und schwerer Hautläsionen, die schwer zu behandeln sind, überwacht, aber es wurde kein Krebs nachgewiesen.
3. Diskussion
Das erste klinische Anzeichen für WS, das oft erst im Nachhinein erkannt wird, ist das Ausbleiben des erwarteten pubertären Wachstumsschubs, was zu einer relativ kurzen Statur im Erwachsenenalter führt. Manchmal wird dieses klinische Zeichen jedoch übersehen, und die Diagnose wird in der Regel im frühen Erwachsenenalter (36,7_± 10,1 Jahre) gestellt, wenn andere klassische Merkmale vorliegen. Patienten mit WS sind bei der Geburt normal und weisen in der Kindheit ein angemessenes Wachstum und eine angemessene Entwicklung auf. Danach entwickeln die Patienten allmählich die für WS typischen Merkmale wie ein gealtertes Aussehen mit einem vogelähnlichen Gesicht, grauem Haar, Haarausfall, Hautatrophie und Verlust von subkutanem Fett sowie Bereiche mit Hypo- und Hyperpigmentierung.
Komplikationen, die typischerweise in den 30er Jahren beginnen, wie beidseitiger grauer Star, arteriosklerotische Erkrankungen (Hirnblutung, Hirninfarkt, Herzinfarkt und Arteriosklerose obliterans), Bluthochdruck, Diabetes mellitus, Dyslipidämie, Osteoporose, tiefe Hautgeschwüre an den Knöcheln, Verkalkung der Achillessehne, bösartige Erkrankungen und frühzeitiger Verlust der Unfruchtbarkeit in Verbindung mit einer Atrophie der Keimdrüsen. Die Haupttodesursachen im mittleren Alter von 54 Jahren sind Myokardinfarkt infolge von Atherosklerose, Diabetes mellitus und bösartige Tumore.
WS-Patienten haben eine viel höhere Inzidenz von Neoplasmen, und das mittlere Alter bei der Erstdiagnose von Neoplasmen liegt bei 43,3 Jahren ± 9,9 Jahren (Spanne 20-69), wie aus der systematischen Überprüfung der Literatur durch Lauper et al. hervorgeht. Die Hauptmerkmale von Krebs bei WS sind ein frühes Erkrankungsalter, eine hohe Häufigkeit ungewöhnlicher Krebsarten, insbesondere Sarkome, und multiple Neoplasmen; es wurden jedoch auch häufige Krebsarten beschrieben.
Laupers Studie analysierte 189 WS-Patienten mit 248 Neoplasmen, um das Spektrum der Neoplasien bei WS zu charakterisieren; 139 (74 %) von ihnen waren in Japan ansässige Patienten. Sie fanden heraus, dass bei 22 % der WS-Patienten multiple Neoplasmen beobachtet wurden, und die häufigsten Neoplasmen waren Schilddrüsenneoplasmen (16,1 %), gefolgt von malignen Melanomen (13,3 %), Meningiomen (10,9 %), Weichteilsarkomen (10,1 %), Leukämie und damit verbundenen hämatologischen Erkrankungen (9,3 %) und Osteosarkomen (7,7 %). Das Krebsrisiko war bei WS-Patienten mit Wohnsitz in Japan für die sechs häufigsten Neoplasmen mit Ausnahme von Leukämie signifikant erhöht, und das erhöhte Risiko für diese Neoplasmen reichte von 8,9 für Schilddrüsenneoplasmen bis zum 53-fachen für Melanome im Vergleich zur Kontrollbevölkerung.
Wir möchten mit unserer klinischen Beobachtung eines klassischen WS-Falles einen Beitrag zur Literatur leisten; dieser Patient wurde relativ spät diagnostiziert, weil dieses Syndrom zunächst nicht vermutet wurde, vielleicht aufgrund des geringen Bewusstseins für diese seltene Krankheit, die zu einer symptomatischen Behandlung jeder Manifestation führt. Obwohl das erste klinische Zeichen von WS, das oft erst im Nachhinein erkannt wird, das Ausbleiben des erwarteten pubertären Wachstumsschubs ist, treten die typischen Anzeichen von WS nach der Pubertät nach und nach auf. Daher können einige Symptome bei jungen Patienten fehlen, was die Diagnose verzögern kann. Dies zeigt, dass die Kenntnis der frühen Anzeichen von WS und der Familienanamnese hilfreich sein kann, um WS frühzeitig zu erkennen und die Diagnose zu stellen.
Dies ist der erste gemeldete Fall des Werner-Syndroms in der kolumbianischen Bevölkerung, bei dem der klinische Phänotyp dem ähnelt, der zuvor in anderen Populationen gemeldet wurde. Wir berichten über diesen Fall, um Fehldiagnosen dieser seltenen Erkrankung zu vermeiden und eine rechtzeitige Erkennung potenzieller Komplikationen zu ermöglichen, die mit dem vorzeitigen Altern einhergehen, insbesondere bösartige Tumore, Herz-Kreislauf- und Stoffwechselerkrankungen.
Lernpunkte(i)WS sollte bei Vorliegen von Kardinalsymptomen wie Stimmveränderungen, sklerodermieähnlichen Hautveränderungen, beidseitigen Katarakten, Weichteilverkalkung und Anzeichen vorzeitigen Alterns vermutet werden.(ii) Es ist wichtig, diese Krankheit in einem frühen Stadium zu erkennen, um bösartige Tumore und andere Komplikationen wie Herz-Kreislauf-Erkrankungen, die in der Regel mit dem Alter einhergehen und potenziell lebensbedrohlich sein können, aufzuspüren und zu identifizieren.(iii)Ein multidisziplinäres Management dieser Patienten ist für die Behandlung und Vorbeugung der damit verbundenen Komplikationen unerlässlich.(iv)Die Prognose wird durch den Schweregrad der mit dem Syndrom verbundenen Komplikationen, wie Herzinfarkt, Insulinresistenz und Krebsrisiko, bestimmt.(v)Es wird empfohlen, dass WS-Patienten durch jährliche Glukose- und Lipidprofile, ophthalmologische Untersuchungen und eine vollständige körperliche Untersuchung überwacht werden müssen, um mögliche frühe Manifestationen der häufigsten Komplikationen bei WS zu erkennen.
Interessenkonflikte
Diese Arbeit wird nicht durch ein Stipendium unterstützt. Die Autoren erklären, dass es bei der Erstellung des Manuskripts keine Interessenkonflikte gab.
Ergänzende Materialien
S1: WRN-Gen-Sequenzierungsbericht. Beschreibung der Methodik und Interpretation der gefundenen pathogenen Variante. (Ergänzende Materialien)
