Xgeva

KLINISCHE PHARMAKOLOGIE

Wirkmechanismus

Xgeva bindet an RANKL, ein transmembranes oder lösliches Protein, das für die Bildung, die Funktion und das Überleben von Osteoklasten, den für die Knochenresorption verantwortlichen Zellen, wesentlich ist, und moduliert dadurch die Kalziumfreisetzung aus dem Knochen. Eine erhöhte Osteoklastenaktivität, die durch RANKL stimuliert wird, ist ein Vermittler der Knochenpathologie bei soliden Tumoren mit Knochenmetastasen. In ähnlicher Weise bestehen Riesenzelltumoren des Knochens aus Stromazellen, die RANKL exprimieren, und osteoklastenähnlichen Riesenzellen, die den RANK-Rezeptor exprimieren, und die Signalübertragung über den RANK-Rezeptor trägt zur Osteolyse und zum Tumorwachstum bei. Xgeva hindert RANKL daran, seinen Rezeptor RANK auf der Oberfläche von Osteoklasten, ihren Vorläufern und osteoklastenähnlichen Riesenzellen zu aktivieren.

Pharmakodynamik

Bei Patientinnen mit Brustkrebs und Knochenmetastasen betrug die mediane Reduktion von uNTx/Cr innerhalb einer Woche nach Beginn der subkutanen Verabreichung von Xgeva 120 mg 82%. In den Studien 20050136, 20050244 und 20050103 betrug die mediane Reduktion von uNTx/Cr vom Ausgangswert bis Monat 3 bei 2075 mit Xgeva behandelten Patienten etwa 80 %.

In einer Phase-3-Studie mit Patienten mit neu diagnostiziertem multiplem Myelom, die alle vier Wochen (Q4W) SC-Dosen von Xgeva 120 mg erhielten, wurde bis Woche 5 eine mediane Reduktion von uNTx/Cr um etwa 75 % beobachtet. Die Verringerung der Knochenumsatzmarker wurde beibehalten, mit einer medianen Verringerung von 74% bis 79% für uNTx/Cr in den Wochen 9 bis 49 der fortgesetzten 120 mg Q4W-Dosierung.

Pharmakokinetik

Nach subkutaner Verabreichung betrug die Bioverfügbarkeit 62%. Denosumab zeigte eine nichtlineare Pharmakokinetik bei Dosen unter 60 mg, aber einen ungefähr dosisproportionalen Anstieg der Exposition bei höheren Dosen.

Bei mehrfacher subkutaner Gabe von 120 mg einmal alle 4 Wochen wurde eine bis zu 2,8-fache Akkumulation der Denosumab-Serumkonzentrationen beobachtet, und nach 6 Monaten wurde ein Steady-State erreicht. Nach 6 Monaten wurde eine mittlere (± Standardabweichung) Steady-State-Trogkonzentration im Serum von 20,5 (± 13,5) mcg/ml erreicht. Die mittlere Eliminationshalbwertszeit betrug 28 Tage.

Bei Patienten mit neu diagnostiziertem multiplem Myelom, die alle 4 Wochen 120 mg erhielten, scheinen die Denosumab-Konzentrationen nach 6 Monaten den Steady-State zu erreichen. Bei Patienten mit Riesenzelltumor des Knochens betrugen nach Verabreichung von subkutanen Dosen von 120 mg einmal alle 4 Wochen mit zusätzlichen 120-mg-Dosen an den Tagen 8 und 15 des ersten Therapiemonats die mittleren (± Standardabweichung) Serum-Trogkonzentrationen am Tag 8, 15 und einen Monat nach der ersten Dosis 19,0 (± 24,1), 31,6 (± 27,3) bzw. 36,4 (± 20,6) mcg/ml. Steady-State wurde 3 Monate nach Behandlungsbeginn mit einer mittleren Serum-Trogkonzentration von 23,4 (± 12,1) mcg/ml erreicht.

Besondere Bevölkerungsgruppen

Körpergewicht

Eine populationspharmakokinetische Analyse wurde durchgeführt, um die Auswirkungen demografischer Merkmale zu bewerten. Die Clearance und das Verteilungsvolumen von Denosumab waren proportional zum Körpergewicht. Die Steady-State-Exposition nach wiederholter subkutaner Verabreichung von 120 mg alle 4 Wochen bei 45 kg und 120 kg schweren Probanden war 48 % höher bzw. 46 % niedriger als die Exposition eines typischen 66 kg schweren Probanden.

Alter, Geschlecht und Rasse

Die Pharmakokinetik von Denosumab wurde durch Alter, Geschlecht und Rasse nicht beeinflusst.

Pädiatrie

Die Pharmakokinetik von Denosumab bei pädiatrischen Patienten wurde nicht untersucht.

Hepatische Beeinträchtigung

Es wurden keine klinischen Studien durchgeführt, um die Auswirkung einer hepatischen Beeinträchtigung auf die Pharmakokinetik von Denosumab zu bewerten.

Nierenfunktionsstörungen

In klinischen Studien mit 87 Patienten mit unterschiedlichen Graden von Nierenfunktionsstörungen, einschließlich Dialysepatienten, hatte der Grad der Nierenfunktionsstörung keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik und Pharmakodynamik von Denosumab.

Arzneimittelwechselwirkungen

Mit Xgeva wurden keine formellen Studien zu Arzneimittelwechselwirkungen durchgeführt. Es gab keine Hinweise darauf, dass verschiedene Krebstherapien die systemische Exposition und die pharmakodynamische Wirkung von Denosumab beeinflussen. Die Serumkonzentrationen von Denosumab nach 1 und 3 Monaten und die Verringerung des Knochenumsatzmarkers uNTx/Cr (N-terminales Telopeptid im Urin, korrigiert um Kreatinin) nach 3 Monaten waren bei Patienten mit und ohne vorherige intravenöse Bisphosphonattherapie ähnlich und wurden durch eine begleitende Chemo- und/oder Hormontherapie nicht verändert.

Tiertoxikologie und / oder Pharmakologie

Denosumab ist ein Inhibitor der osteoklastischen Knochenresorption durch Hemmung von RANKL.

Da die biologische Aktivität von Denosumab bei Tieren spezifisch für nichtmenschliche Primaten ist, lieferte die Untersuchung von gentechnisch veränderten (Knockout-)Mäusen oder die Verwendung anderer biologischer Inhibitoren des RANK/RANKL-Signalwegs, OPG-Fc und RANK-Fc, zusätzliche Informationen über die pharmakodynamischen Eigenschaften von Denosumab. RANK/RANKL-Knockout-Mäuse zeigten eine fehlende Lymphknotenbildung sowie eine fehlende Laktation aufgrund einer Hemmung der Brustdrüsenreifung (lobulo-alveoläre Drüsenentwicklung während der Schwangerschaft). Neonatale RANK/RANKL-Knockout-Mäuse wiesen ein vermindertes Knochenwachstum und einen fehlenden Zahndurchbruch auf. Eine ergänzende Studie an zwei Wochen alten Ratten, denen der RANKL-Inhibitor OPG-Fc verabreicht wurde, zeigte ebenfalls ein vermindertes Knochenwachstum, veränderte Wachstumsplatten und einen gestörten Zahndurchbruch. Diese Veränderungen waren in diesem Modell teilweise reversibel, wenn die Verabreichung der RANKL-Inhibitoren abgesetzt wurde.

Klinische Studien

Knochenmetastasen von soliden Tumoren

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Xgeva zur Vorbeugung von skelettbezogenen Ereignissen bei Patienten mit Knochenmetastasen von soliden Tumoren wurde in drei internationalen, randomisierten (1:1), doppelblinden, aktiv kontrollierten, nicht unterlegenen Studien nachgewiesen, in denen Xgeva mit Zoledronsäure verglichen wurde. In allen drei Studien wurden die Patienten randomisiert und erhielten entweder 120 mg Xgeva subkutan alle 4 Wochen oder 4 mg Zoledronsäure intravenös (IV) alle 4 Wochen (Dosis angepasst an die eingeschränkte Nierenfunktion). Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von weniger als 30 mL/min wurden ausgeschlossen. In jeder Studie war der Haupterfolgsmaßstab der Nachweis der Nichtunterlegenheit der Zeit bis zum ersten skelettbezogenen Ereignis (SRE) im Vergleich zu Zoledronsäure. Unterstützende Endpunkte waren die Überlegenheit der Zeit bis zum ersten SRE und die Überlegenheit der Zeit bis zum ersten und nachfolgenden SRE; diese Endpunkte wurden getestet, wenn der Hauptergebnispunkt statistisch signifikant war. Ein SRE wurde definiert als eines der folgenden Ereignisse: pathologische Fraktur, Strahlentherapie am Knochen, chirurgische Eingriffe am Knochen oder Rückenmarkskompression.

In die Studie 20050136 (NCT00321464) wurden 2046 Patienten mit fortgeschrittenem Brustkrebs und Knochenmetastasen aufgenommen. Die Randomisierung erfolgte stratifiziert nach einer früheren SRE (ja oder nein), einer Chemotherapie innerhalb von 6 Wochen vor der Randomisierung (ja oder nein), einer früheren oralen Bisphosphonateinnahme (ja oder nein) und der Region (Japan oder andere Länder). Vierzig Prozent der Patienten hatten eine frühere SRE, 40 % erhielten innerhalb von 6 Wochen vor der Randomisierung eine Chemotherapie, 5 % hatten zuvor orale Bisphosphonate eingenommen, und 7 % der Teilnehmer kamen aus Japan. Das Durchschnittsalter betrug 57 Jahre, 80 % der Patienten waren weiß und 99 % der Patienten waren Frauen. Die mediane Anzahl der verabreichten Dosen betrug 18 für Denosumab und 17 für Zoledronsäure.

An der Studie 20050244 (NCT00330759) nahmen 1776 Erwachsene mit anderen soliden Tumoren als Brustkrebs und kastrationsresistentem Prostatakrebs mit Knochenmetastasen und multiplem Myelom teil. Die Randomisierung erfolgte stratifiziert nach früherer SRE (ja oder nein), systemischer Krebstherapie zum Zeitpunkt der Randomisierung (ja oder nein) und Tumorart (nicht-kleinzelliger Lungenkrebs, Myelom oder andere). Siebenundachtzig Prozent der Patienten erhielten zum Zeitpunkt der Randomisierung eine systemische Krebstherapie, 52 % hatten eine frühere SRE, 64 % der Patienten waren Männer, 87 % waren Weiße, und das Durchschnittsalter betrug 60 Jahre. Insgesamt 40 % der Patienten hatten nicht-kleinzelligen Lungenkrebs, 10 % hatten ein multiples Myelom, 9 % ein Nierenzellkarzinom und 6 % ein kleinzelliges Lungenkarzinom. Andere Tumorarten machten jeweils weniger als 5 % der teilnehmenden Patienten aus. Die mediane Anzahl der verabreichten Dosen betrug sowohl für Denosumab als auch für Zoledronsäure 7.

In die Studie 20050103 (NCT00321620) wurden 1901 Männer mit kastrationsresistentem Prostatakrebs und Knochenmetastasen aufgenommen. Die Randomisierung erfolgte stratifiziert nach früherer SRE, PSA-Wert (weniger als 10 ng/ml oder 10 ng/ml oder mehr) und Erhalt einer Chemotherapie innerhalb von 6 Wochen vor der Randomisierung (ja oder nein). Sechsundzwanzig Prozent der Patienten hatten eine vorangegangene SRE, 15 % der Patienten hatten einen PSA-Wert von weniger als 10 ng/ml, und 14 % erhielten innerhalb der letzten 6 Wochen vor der Randomisierung eine Chemotherapie. Das Durchschnittsalter betrug 71 Jahre, und 86 % der Patienten waren weiß. Die mediane Anzahl der verabreichten Dosen betrug 13 für Denosumab und 11 für Zoledronsäure.

Xgeva verzögerte die Zeit bis zum ersten SRE nach der Randomisierung im Vergleich zu Zoledronsäure bei Patienten mit Brustkrebs oder kastrationsresistentem Prostatakrebs (CRPC) mit Knochenmetastasen (Tabelle 2). Bei Patienten mit Knochenmetastasen aufgrund anderer solider Tumoren oder lytischer Läsionen aufgrund eines multiplen Myeloms war Xgeva der Zoledronsäure nicht unterlegen, was die Zeit bis zum ersten SRE nach der Randomisierung anbelangt.

Das Gesamtüberleben und das progressionsfreie Überleben waren in allen drei Studien zwischen den Studienarmen ähnlich.

Tabelle 2: Ergebnisse zur Wirksamkeit von Xgeva im Vergleich zu Zoledronsäure

Multiples Myelom

Die Wirksamkeit von Xgeva zur Vorbeugung von skelettbezogenen Ereignissen bei neu diagnostizierten Patienten mit Multiplem Myelom, die bis zum Fortschreiten der Erkrankung behandelt werden, wurde in der Studie 20090482 (NCT01345019), einer internationalen, randomisierten (1:1), einer internationalen, randomisierten (1: 1), doppelblinden, aktiv kontrollierten und nicht unterlegenen Studie zum Vergleich von Xgeva mit Zoledronsäure. In dieser Studie wurden die Patienten randomisiert und erhielten entweder 120 mg Xgeva subkutan alle 4 Wochen oder 4 mg Zoledronsäure intravenös (IV) alle 4 Wochen (Dosisanpassung bei eingeschränkter Nierenfunktion). Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von weniger als 30 mL/min wurden ausgeschlossen. In dieser Studie war das Hauptergebnis der Wirksamkeit die Nichtunterlegenheit der Zeit bis zum ersten skelettbezogenen Ereignis (SRE). Weitere Maßstäbe für die Wirksamkeit waren die Überlegenheit der Zeit bis zum ersten SRE, die Zeit bis zum ersten und nachfolgenden SRE sowie das Gesamtüberleben. Ein SRE wurde definiert als eines der folgenden Ereignisse: pathologische Fraktur, Strahlentherapie am Knochen, chirurgischer Eingriff am Knochen oder Rückenmarkskompression.

An der Studie 20090482 nahmen 1718 neu diagnostizierte Patienten mit multiplem Myelom und Knochenläsionen teil. Die Randomisierung erfolgte stratifiziert nach einer früheren SRE-Anamnese (ja oder nein), dem in der Erstlinientherapie eingesetzten/geplanten Anti-Myelom-Wirkstoff (auf Basis neuer Therapien oder nicht auf Basis neuer Therapien), der Absicht, sich einer autologen PBSC-Transplantation zu unterziehen (ja oder nein), dem Stadium bei der Diagnose (International Staging System I oder II oder III) und der Region Japan (ja oder nein). Zum Zeitpunkt der Aufnahme in die Studie erhielten 96 % der Patienten eine auf neuen Therapien basierende Erstlinientherapie gegen das Myelom oder planten eine solche, 55 % der Patienten beabsichtigten eine autologe PBSC-Transplantation, 61 % der Patienten hatten eine frühere SRE, 32 % befanden sich im ISS-Stadium I, 38 % im ISS-Stadium II und 29 % im ISS-Stadium III, und 2 % der Patienten kamen aus Japan. Das Durchschnittsalter betrug 63 Jahre, 82 % der Patienten waren weiß und 46 % der Patienten waren Frauen. Die mediane Anzahl der verabreichten Dosen betrug 16 für Xgeva und 15 für Zoledronsäure.

Tabelle 3: Wirksamkeitsergebnisse für Xgeva im Vergleich zu Zoledronsäure

Riesenzelltumor des Knochens

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Xgeva für die Behandlung von Riesenzelltumoren des Knochens bei Erwachsenen oder skelettreifen Jugendlichen wurden in zwei offenen Studien nachgewiesen, an denen Patienten mit histologisch bestätigten messbaren Riesenzelltumoren des Knochens teilnahmen, die entweder rezidivierend oder inoperabel waren oder bei denen eine geplante Operation wahrscheinlich zu schwerer Morbidität führen würde. Die Patienten erhielten 120 mg Xgeva subkutan alle vier Wochen mit zusätzlichen Dosen an den Tagen 8 und 15 des ersten Therapiezyklus.

Studie 20040215 war eine einarmige, pharmakodynamische Studie zum Nachweis des Konzepts, die an 37 erwachsenen Patienten mit inoperablem oder rezidivierendem Riesenzelltumor des Knochens durchgeführt wurde. Die Patienten mussten einen histologisch bestätigten Riesenzelltumor des Knochens und einen radiologischen Nachweis einer messbaren Erkrankung durch eine Computertomographie (CT) oder Magnetresonanztomographie (MRT) haben, die innerhalb von 28 Tagen vor der Aufnahme in die Studie durchgeführt wurde. Patienten, die in die Studie 20040215 aufgenommen wurden, unterzogen sich zu Studienbeginn und vierteljährlich während der Behandlung mit Xgeva einer CT- oder MRT-Untersuchung des Riesenzelltumors des Knochens.

Studie 20062004 war eine Parallel-Kohortenstudie zum Nachweis des Konzepts und zur Sicherheit, die an 282 erwachsenen oder skelettreifen jugendlichen Patienten mit histologisch bestätigtem Riesenzelltumor des Knochens und Nachweis einer messbaren aktiven Erkrankung durchgeführt wurde. In die Studie 20062004 wurden 10 Patienten im Alter von 13-17 Jahren aufgenommen. Die Patienten wurden in eine von drei Kohorten aufgenommen: In Kohorte 1 wurden 170 Patienten mit chirurgisch nicht zu rettender Erkrankung aufgenommen (z. B. sakrale oder spinale Krankheitsherde oder Lungenmetastasen); in Kohorte 2 wurden 101 Patienten mit chirurgisch zu rettender Erkrankung aufgenommen, bei denen der Prüfarzt feststellte, dass die geplante Operation wahrscheinlich zu einer schweren Morbidität führen würde (z. B. Gelenkresektion, Gliedmaßenamputation oder Hemipelvektomie); in Kohorte 3 wurden 11 Patienten aufgenommen, die zuvor an der Studie 20040215 teilgenommen hatten. Die Patienten unterzogen sich in Intervallen, die vom behandelnden Arzt festgelegt wurden, einer bildgebenden Beurteilung des Krankheitszustands.

Ein unabhängiger Prüfungsausschuss bewertete das objektive Ansprechen bei 187 Patienten, die in die Studie 20040215 und die Studie 20062004 aufgenommen und behandelt wurden und für die ein Ausgangsbefund und mindestens ein Röntgenbefund nach dem Ausgangsbefund verfügbar waren (27 von 37 Patienten, die in die Studie 20040215 aufgenommen wurden, und 160 von 270 Patienten, die in die Kohorten 1 und 2 der Studie 20062004 aufgenommen wurden). Das primäre Maß für die Wirksamkeit war die objektive Ansprechrate unter Verwendung der modifizierten Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST 1.1).

Die gesamte objektive Ansprechrate (RECIST 1.1) betrug 25 % (95 % CI: 19, 32). Alle Reaktionen waren Teilreaktionen. Die geschätzte mediane Zeit bis zum Ansprechen betrug 3 Monate. Bei den 47 Patienten mit objektivem Ansprechen betrug die mediane Dauer der Nachbeobachtung 20 Monate (Spanne: 2-44 Monate), und bei 51% (24/47) dauerte das Ansprechen mindestens 8 Monate. Bei drei Patienten kam es nach einem objektiven Ansprechen zu einem Fortschreiten der Erkrankung.

Bösartige Hyperkalzämie

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Xgeva wurde in einer offenen, einarmigen Studie nachgewiesen, an der 33 Patienten mit bösartiger Hyperkalzämie (mit oder ohne Knochenmetastasen) teilnahmen, die auf eine intravenöse Bisphosphonattherapie nicht ansprachen. Die Patienten erhielten Xgeva subkutan alle 4 Wochen mit zusätzlichen Dosen von 120 mg an den Tagen 8 und 15 des ersten Therapiemonats.

In dieser Studie wurde eine refraktäre Hyperkalzämie bei Malignität definiert als ein Albumin-korrigiertes Kalzium von > 12,5 mg/dL (3,1 mmol/L) trotz einer Behandlung mit intravenöser Bisphosphonattherapie in den 7-30 Tagen vor Beginn der Xgeva-Therapie. Das primäre Ergebnis war der Anteil der Patienten, die innerhalb von 10 Tagen nach der Verabreichung von Xgeva ein Ansprechen, definiert als korrigiertes Serumkalzium (CSC) ≤ 11,5 mg/dL (2,9 mmol/L), erreichten. Die Wirksamkeitsdaten sind in Abbildung 1 und Tabelle 4 zusammengefasst. Eine gleichzeitige Chemotherapie schien das Ansprechen auf Xgeva nicht zu beeinflussen.

Abbildung 1: Korrigiertes Serumkalzium nach Besuch bei Respondern (Median und Interquartilsbereich)

N= Anzahl der Responder, die ≥ 1 Dosis des Prüfpräparats erhalten haben n = Anzahl der Responder, bei denen keine Daten zu Studienbeginn und zum interessierenden Zeitpunkt fehlten

Tabelle 4: Wirksamkeit bei Patienten mit maligner Hyperkalzämie, die auf eine Bisphosphonattherapie refraktär sind