Ahora, los investigadores del Salk han desarrollado un nuevo sistema que les permite estudiar con más detalle que nunca exactamente cómo, dónde y cuándo la AMPK lleva a cabo sus funciones moleculares y terapéuticas. En el artículo, publicado el 2 de enero de 2019 en la revista Cell Reports, el equipo del Salk utiliza el nuevo modelo para activar la AMPK en los hígados de ratones adultos con enfermedad del hígado graso.
«Este modelo nos permitirá responder a preguntas que los científicos no podían responder antes», dice el profesor del Salk y director del Centro Oncológico Salk, Reuben Shaw, que dirigió el nuevo trabajo. «Realmente nos da una nueva forma de definir los beneficios para la salud de esta enzima específica en una amplia variedad de enfermedades».
La proteína quinasa activada por AMP, o AMPK, es conocida como un regulador maestro del metabolismo. Las células activan la AMPK cuando se quedan sin energía, y la AMPK se activa en los tejidos de todo el cuerpo tras el ejercicio o durante la restricción calórica. En respuesta, la AMPK altera la actividad de muchos otros genes y proteínas, ayudando a mantener las células vivas y en funcionamiento incluso cuando se están quedando sin combustible. Es probable que la AMPK tenga efectos diferentes en distintos tejidos del cuerpo y en distintos momentos del desarrollo. Hasta ahora, la única manera de estudiar el impacto específico de aumentar genéticamente la actividad de la AMPK era cambiar su actividad en un organismo durante toda su vida, comenzando en la embriogénesis.
«Cuando la AMPK está sobreactivada desde el principio de la embriogénesis, no sabemos qué efectos está teniendo en el desarrollo normal», dice Daniel García, investigador senior asociado en Salk y primer autor del nuevo trabajo.
Así que García, Shaw y sus colegas habilitaron un ratón con una versión especial de AMPK que permite a los investigadores activar el gen alimentando al ratón adulto con un antibiótico.
«El modelo que hemos desarrollado es mucho más parecido a lo que se vería en una clínica si se dirigiera la AMPK con fármacos», dice García.
Además, mediante la doble ingeniería del gen AMPK inducible en los ratones, los investigadores también pueden controlar en qué parte del cuerpo se produce esta activación de la AMPK: en todas partes o sólo en un tejido o tejidos seleccionados.
Para probar la utilidad del nuevo modelo, los investigadores desarrollaron ratones que podían tener la AMPK activada en el hígado. A continuación, alimentaron a un subconjunto de estos ratones con dietas ricas en grasas, lo que provocó una obesidad inducida por la dieta y una acumulación excesiva de grasas en el hígado. Esta condición es equivalente a la enfermedad del hígado graso no alcohólico (NAFLD) en los seres humanos, la principal forma de enfermedad hepática crónica en los adultos estadounidenses.
En ambos ratones, con y sin NAFLD, los niveles de grasas en el hígado se redujeron cuando se activó la AMPK: se frenó la producción de nuevas grasas y se metabolizaron las existentes. Además, cuando se activó la AMPK en ratones alimentados con una dieta rica en grasas, éstos estaban protegidos contra el aumento de peso y la obesidad y presentaban menos signos de inflamación hepática.
«Este trabajo confirma que la AMPK es una buena diana para tratar la NAFLD», afirma García. «Es una confirmación más de que los activadores de la AMPK deberían probarse clínicamente».
Además de los efectos sobre la grasa del hígado, la activación de la AMPK -aunque se limitó al hígado- también redujo los niveles de grasas en otras partes del cuerpo, lo que sugiere que las hormonas liberadas por el hígado en el resto del organismo se vieron afectadas.
«Estos resultados indican que la AMPK podría ser potencialmente un potente tratamiento para una serie de enfermedades en los seres humanos», dice Shaw, que ocupa la cátedra William R. Brody.
Los investigadores planean estudiar a continuación la activación de la AMPK en una plétora de otros tejidos, incluidos los músculos, donde los científicos han planteado la hipótesis de que la AMPK podría tener un efecto dramático.
«Hay preguntas más amplias más allá de la NAFLD para preguntar si la activación genética de la AMPK en el músculo imita el ejercicio y si la activación de la AMPK más tarde en la vida de un organismo puede promover la vida», dice Shaw.
