El síndrome del varón XX fue descrito por primera vez en 1964 por De la Chapelle, que lo denominó «inversión del sexo en la mujer». Este autor informó de pacientes con fenotipo masculino e identificación psicosexual en los que la gónada era de tipo testicular y que no tenían evidencia microscópica o macroscópica de tejido ovárico y cariotipo 46,XX.1
La frecuencia de este síndrome es muy baja (1/20.000 recién nacidos vivos). Se denomina síndrome del varón XX, y actualmente se clasifica dentro de las anomalías de la diferenciación sexual, un grupo de afecciones en las que se produce un defecto en el desarrollo fetal normal del sexo genético, el sexo gonadal y/o los genitales externos.2
El síndrome del varón XX consiste en una discordancia entre un fenotipo masculino y un cariotipo femenino. Durante la diferenciación del sexo que se produce entre la quinta y la séptima semana del desarrollo embrionario, la hormona antimülleriana (AMH) es suficiente en estos pacientes para inhibir el desarrollo de las estructuras müllerianas, con una diferenciación completa de los derivados wolffianos y una masculinización adecuada de los genitales externos. La espermatogénesis es muy deficiente o está ausente, por lo que los pacientes son infértiles. Sin embargo, las células de Leydig tienen un desarrollo variable, y producen suficientes andrógenos para asegurar una virilización pospuberal marcada.3
La mayoría de los pacientes tienen un fenotipo masculino normal, pero se ha informado de hipospadias, criptorquidia y genitales ambiguos en el 10-15% de los casos. El diagnóstico se realiza en la edad puberal, cuando aparecen los signos clínicos y de laboratorio más comunes: ginecomastia, hipogonadismo, menor longitud del pene e infertilidad por oligospermia o azoospermia. La estatura suele ser normal, así como el desarrollo psicomotor y la capacidad intelectual.4
En cuanto al manejo tras el diagnóstico, se realiza un seguimiento regular, más cercano a la pubertad, y se ofrece cirugía reparadora y apoyo psicológico.
Reportamos el caso de un bebé de un mes que fue remitido por hipospadias balánico, un primer dedo supernumerario y agenesia del segundo dedo en ambas manos. Por lo demás, la exploración física era normal. Al igual que la exploración genital, que reveló un escroto bien desarrollado que contenía testículos de 2mL de volumen y un pene de 2,9cm de longitud (P50 para la edad) de grosor normal y con capacidad eréctil. El niño no tenía antecedentes familiares ni personales destacables. Debido a las anomalías físicas descritas, se solicitó un cariotipo que resultó ser 46, XX, sin detección del gen SRY por FISH (46, XX; SRY(-)). Las pruebas hormonales realizadas incluían AMH, precursores de la testosterona (5-DHT; 17-OH progesterona; 17-OH pregnenolona), LH y FSH; los niveles séricos basales eran normales para los varones. La ecografía y la resonancia magnética abdominal y pélvica también fueron normales para un varón. Se diagnosticó una diferenciación sexual anormal consistente en un síndrome masculino XX sin detección de SRY. El estudio genético debe elaborarse en este punto.
El síndrome del varón XX es una afección muy infrecuente (1-9 casos por 1.000.000 de varones) difícil de diagnosticar antes de la pubertad o de la edad adulta debido a la escasez o ausencia de manifestaciones físicas. Se puede sospechar en un recién nacido con hipospadias perineal y criptorquidia. Nuestro caso fue diagnosticado por casualidad al solicitarse el cariotipo por las anomalías observadas en ambos dedos, además del hipospadismo.
La sospecha clínica se basa en la exploración física y se apoya en las pruebas hormonales. El diagnóstico de certeza es genético, basado en el hallazgo del cariotipo 46, XX.
Durante la diferenciación del sexo, el sexo genético determina el sexo gonadal a partir del sexto mes de embarazo. La gónada indiferenciada tiende espontáneamente al sexo femenino. La masculinización se inicia por la acción del factor de desarrollo testicular (TDF), codificado por el gen SRY, que dará lugar a la diferenciación del cordón seminífero que contiene células de pre-Sertoli (secretoras de AMH) y espermatogonias. La AMH provoca la desaparición de los conductos müllerianos (y la consiguiente ausencia de conductos de Falopio, útero y vagina), mientras que los andrógenos secretados por las células de Leydig determinarán la diferenciación de los conductos de Wolff en epidídimo, conductos deferentes y vesículas seminales. La disminución de la producción de testosterona testicular en los casos de hipogonadismo provoca en algunos pacientes anomalías en los genitales externos.
La producción de AMH por parte de las células de Sertoli en los testículos se mantiene elevada durante la infancia, pero disminuye a niveles bajos durante la pubertad y la vida adulta. En los últimos años, la medición de la AMH se utiliza ampliamente para evaluar la presencia y la función testicular en niños con condiciones hermafroditas o genitales ambiguos.5
El gen de la región determinante del sexo Y (SRY), crítico para la diferenciación del sexo masculino, está localizado en el brazo corto del cromosoma Y. En la mayoría de los casos del síndrome del varón XX, la translocación se produce en la meiosis entre los cromosomas X e Y, y el gen SRY se localiza en el cromosoma X. Sin embargo, este gen no se identifica en otros casos, en los que se han propuesto varias hipótesis para explicar la diferenciación del sexo masculino. Esto se ha atribuido a mutaciones en algunos de los más de 50 genes implicados, además de los cromosomas sexuales, en la diferenciación del sexo, o al síndrome de Klinefelter (47, XXY) con posterior pérdida del cromosoma Y cuando la virilización ya se ha iniciado.6
El gen SOX9 es un factor de transcripción esencial para el desarrollo sexual y esquelético, y su alteración puede causar desde cambios óseos únicamente hasta una combinación de diferenciación del sexo y anomalías esqueléticas. Se han notificado reordenamientos en la región de SOX9, incluida la duplicación en la región Xq 26, o translocaciones equilibradas t(17:20) (q24.3:q11.2) y t(7:17) (p13:q24), que se han asociado a la inversión del sexo y a cambios esqueléticos.7,8 El gen SOX3 comparte las mismas funciones que el gen SRY. Las mutaciones que provocan cambios o la sobreexpresión de este gen pueden inducir la diferenciación del sexo masculino en individuos con dotación cromosómica 46, XX.9
El tratamiento del síndrome del varón XX consiste en la cirugía reparadora de la ginecomastia, el hipospadias y la criptorquidia mediante el descenso testicular y la orquiopexia, e incluso las prótesis testiculares. El diagnóstico prenatal de estas anomalías es cada vez más frecuente.10
