Presidencia y expansionismo
Polk tomó posesión de su cargo el 4 de marzo de 1845 y, con 49 años, se convirtió en el presidente más joven de la historia de Estados Unidos. Antes de que Polk jurara el cargo, el Congreso ofreció la anexión a Texas, y cuando ésta aceptó y se convirtió en un nuevo estado, México rompió las relaciones diplomáticas con Estados Unidos y las tensiones entre ambos países aumentaron.
Respecto al territorio de Oregón, que era mucho más grande que el actual estado de Oregón, el presidente Polk tendría que enfrentarse a Inglaterra, que había ocupado conjuntamente la zona durante casi 30 años. Los aliados políticos de Polk reclamaban toda la zona de Oregón para Estados Unidos, desde California hacia el norte hasta los 54° 40′ de latitud (el límite sur de lo que hoy es Alaska), y así nació el mantra «¡54-40 o lucha!». Ni Inglaterra ni el gobierno de Polk querían una guerra, y Polk sabía que sólo la guerra permitiría a los Estados Unidos reclamar la tierra.
Tras una negociación de ida y vuelta, y un eficaz juego duro por parte de Polk, los británicos aceptaron el paralelo 49 como frontera norte (la actual frontera entre los Estados Unidos y Canadá), excluyendo el extremo sur de la isla de Vancouver, y el acuerdo quedó sellado en 1846.
Las cosas no fueron tan bien en la búsqueda de California y Nuevo México, y las tensiones, cada vez mayores, condujeron a la Guerra México-Estados Unidos. Tras varias batallas y la ocupación estadounidense de la Ciudad de México, México cedió Nuevo México y California en 1848, y la expansión de costa a costa se completó.
Años posteriores y muerte
Durante su campaña, Polk prometió que sólo cumpliría un mandato como presidente. Cumplió esa promesa y no buscó la reelección en 1848.
Polk dejó la Casa Blanca en la primavera de 1849 y regresó a su hogar en Nashville, Tennessee. Sin embargo, el estrés de la presidencia había hecho mella en Polk y murió ese verano con sólo 53 años de edad.