Ejiofor debutó en el cine en el telefilme Viaje mortal (1996). Posteriormente, se convirtió en actor de teatro en Londres. En Amistad, de Steven Spielberg, apoyó a Cinque, de Djimon Hounsou, como intérprete del alférez James Covey. En 1999, apareció en la película británica G:MT – Greenwich Mean Time. En 2000, protagonizó Blue/Orange en el Royal National Theatre (escenario de Cottesloe), y posteriormente en el Duchess Theatre. Ese mismo año, su interpretación de Romeo en Romeo y Julieta, de William Shakespeare, fue nominada al premio Ian Charleson. Ejiofor recibió el premio Jack Tinker al actor revelación más prometedor en los premios del Círculo de Críticos de Teatro en 2000. Por su actuación en Blue/Orange, Ejiofor recibió el London Evening Standard Theatre Award al mejor actor revelación en 2000 y una nominación al Laurence Olivier Award al mejor actor de reparto en 2001.
Ejiofor tuvo su primer papel protagonista en el cine interpretando a Nicky Burkett en It Was an Accident (2000), de Jeremy Cameron. En 2002, protagonizó Dirty Pretty Things, por la que ganó un premio del cine independiente británico al mejor actor. Al año siguiente, formó parte del elenco de Love Actually, protagonizó una adaptación de la BBC de The Knight’s Tale (El cuento del caballero) y también actuó en la serie de la BBC Trust. También en 2003, interpretó el papel principal de Augustus en la producción radiofónica del drama poético de Rita Dove «The Darker Face of the Earth», que se estrenó en el Servicio Mundial de la BBC el 23 de agosto de ese año, con motivo del Día Internacional del Recuerdo de la Trata de Esclavos y su Abolición. Actuó junto a Hilary Swank en «Red Dust» (2004), interpretando al político ficticio Alex Mpondo de la Sudáfrica posterior al apartheid.
Interpretó el papel central del príncipe Alamayou en la obra radiofónica de Peter Spafford I Was a Stranger, emitida en BBC Radio 4 el 17 de mayo de 2004, e interpretó al dios Dionisio, junto al Cadmo de Paul Scofield y la Agave de Diana Rigg, en la obra de Andrew Rissik, Dionysus, basada en las Bacchae de Eurípides, también emitida por la BBC. También fue aclamado por su interpretación del complejo antagonista The Operative en la película Serenity (2005). Ejiofor interpretó a un revolucionario en la película Children of Men (2006). Su interpretación de cantante y actor en Kinky Boots recibió un Globo de Oro y una nominación al Premio del Cine Independiente Británico. También fue nominado al BAFTA Orange Rising Star Award en 2006, que reconoce el talento cinematográfico británico emergente. La actuación de Ejiofor en Tsunami: The Aftermath recibió una nominación al Globo de Oro al mejor actor de miniserie o película para televisión en 2007.
En 2007, Ejiofor protagonizó, junto a Don Cheadle, Talk to Me, una película basada en la historia real de Ralph «Petey» Greene (interpretado por Cheadle), una personalidad de la radio afroamericana en las décadas de 1960 y 1970. Actuó en The Seagull (La gaviota) en el Royal Court Theatre del 18 de enero al 17 de marzo de 2007, y ese mismo año repitió su papel de Otelo en el Donmar Warehouse, junto a Kelly Reilly como Desdémona y Ewan McGregor como Iago. La producción recibió críticas favorables, con elogios especialmente intensos para Ejiofor. «Chiwetel Ejiofor realiza una de las interpretaciones de Otelo más memorables de los últimos años». Recibió el premio Laurence Olivier al mejor actor por su interpretación. También narró el telefilme de la BBC Partition: The Day India Burned (2007), basada en la partición de la India. Protagonizó el papel de Mike Terry en la película de culto de 2008 Redbelt, que recibió críticas favorables.
Ejiofor fue nombrado Oficial de la Orden del Imperio Británico (OBE) en los honores del cumpleaños de 2008. Ese mismo año debutó como director en el cortometraje Slapper, que también escribió, basado en una idea del editor y director Yusuf Pirhasan. Ejiofor apareció junto a John Cusack en la película 2012 (2009). La película llegó a recaudar más de 700 millones de dólares, y se encuentra en la lista de películas más taquilleras de todos los tiempos y en el quinto puesto de las mejores películas de 2009. Interpretó al oficial de la CIA Darryl Peabody en Salt (2010), y el papel protagonista del creador de bandas Louis Lester, nominado al Globo de Oro, en la serie dramática de la BBC Two Dancing on the Edge (2013), que se emitió en Starz en Estados Unidos.
En 2013, Ejiofor asumió el papel de Solomon Northup en 12 Years a Slave. La película se basó en las memorias de Northup, editadas en 1968 por los historiadores Sue Eakin y Joseph Logsdon, sobre la experiencia de Northup como hombre negro libre en Nueva York, que fue secuestrado en 1841 y vendido como esclavo en Luisiana. Sobre el reparto, el director Steve McQueen dijo:
Chiwetel Ejiofor siempre iba a ser Solomon Northup para mí. Buscaba a alguien que tuviera esa gentileza, ese tipo de humanidad. Sabiendo que la humanidad iba a ser puesta a prueba bajo ciertas coacciones y circunstancias, necesitaba a una persona que realmente pudiera mantenerla, incluso en periodos de pruebas extraordinarias y situaciones extraordinarias en las que sería puesta a prueba hasta su límite absoluto. Él era la única persona.
En el Festival Internacional de Cine de Toronto, Ejiofor dijo que dudó brevemente sobre el papel de Northup. «Esperas toda tu vida a que un gran guión entre por la puerta. Estás molestando a tu agente y todo eso, y entonces llega y lo lees y tu primera reacción te sorprende. Tu primera reacción es: ‘¿Puedo hacer esto?'». Aceptó el papel unas 24 horas después. Como parte de su preparación, Ejiofor aprendió a tocar el violín, coleccionó historias de esclavos, mantuvo el peinado de un esclavo y realizó algunos de los trabajos físicos que hacía Northup, como recoger algodón. Como no había trabajado antes con McQueen, Ejiofor también observó la dinámica de trabajo entre el director y el coprotagonista Michael Fassbender, que trabajó con McQueen en Hunger (2008) y Shame (2011). Sobre la interpretación de Northup, Ejiofor sí sintió la responsabilidad, al no ser estadounidense, de hacer llegar la historia de Solomon Northup lo más actual posible, y añadió: «He estado muy agradecido de mostrar la película a sus descendientes y verlos tan orgullosos de ella.»
12 Years a Slave se estrenó con gran éxito, y muchos críticos citaron la actuación de Ejiofor y lo declararon casi seguro candidato al Oscar al mejor actor. De Owen Gleiberman en Entertainment Weekly: «Es la extraordinaria interpretación de Chiwetel Ejiofor la que mantiene la película unida, y la que nos permite verla sin pestañear. Interpreta a Solomon con una poderosa fuerza interior, pero nunca suaviza la pesadilla silenciosa que es la existencia diaria de Solomon». De Christopher Orr en The Atlantic: «Ejiofor ha realizado notables interpretaciones en el pasado (Dirty Pretty Things, Serenity, Talk to Me), pero éste es, con mucho, su papel más esencial hasta la fecha. Estoico, vigilante, comprometiéndose lo justo para seguir vivo, es el punto de quietud y decencia alrededor del cual giran las locuras de la película». En su crítica de The Hollywood Reporter, Todd McCarthy escribió: «Ejiofor está estupendo en un personaje exigente al que se somete a una dura prueba física, mental y emocional.» El 16 de enero de 2014, Ejiofor fue nominado oficialmente como mejor actor para la 86ª edición de los premios de la Academia, que se celebrará el 2 de marzo.
En septiembre de 2013, Ejiofor tenía previsto interpretar a Patrice Lumumba en una adaptación cinematográfica de la obra de Aimé Césaire Una temporada en el Congo, papel que había interpretado en el escenario del Young Vic. Joe Wright, que dirigió la obra de teatro, también iba a dirigir la película.
En 2014, Ejiofor protagonizó la película nigeriana Half of a Yellow Sun junto a Thandie Newton.
En junio de 2014 se anunció que Ejiofor interpretaría al narcotraficante de la vida real Thomas McFadden en la película basada en el libro Marching Powder: A True Story of Friendship, Cocaine, and South America’s Strangest Jail, escrito por McFadden y el periodista australiano Rusty Young. En 2016, Ejiofor coprotagoniza con su amigo Benedict Cumberbatch e interpreta al Barón Mordo en la película de Marvel Doctor Strange. Ese mismo año, se anunció que interpretaría a Peter en la próxima película María Magdalena, escrita por Helen Edmundson y dirigida por Garth Davis.El 1 de noviembre de 2017, fue elegido oficialmente para el papel de Scar para el remake animado por ordenador, El Rey León (2019) dirigido por Jon Favreau. Interpretado por Jeremy Irons en la película de animación de 1994, Ejiofor describió a Scar como más «poseído psicológicamente» y «embrutecido» que en el original. Ejiofor declaró: «especialmente con Scar, ya sea una cualidad vocal que permite cierta confianza o cierta agresividad, saber siempre que al final estás interpretando a alguien que tiene la capacidad de ponerlo todo patas arriba en una fracción de segundo con escandalosos actos de violencia, eso puede cambiar completamente la temperatura de una escena». También dijo que «la relación está completamente destruida y embrutecida por la forma de pensar de Scar. Está poseído por esta enfermedad de su propio ego y su propia necesidad». Favreau dijo sobre el casting de Ejiofor, » es simplemente un actor fantástico, que nos trae un poco de la cadencia del Atlántico medio y una nueva toma en el personaje. Aporta esa sensación de villano shakesperiano por su experiencia como actor. Es maravilloso cuando tienes a alguien tan experimentado y curtido como Chiwetel; simplemente le da una vida maravillosa a este personaje.» Ejiofor narró el documental de 2019 The Elephant Queen.
En 2019, Ejiofor debutó como director de largometrajes con The Boy Who Harnessed the Wind (El niño que aprovechó el viento), adaptación de las memorias homónimas de William Kamkwamba, sobre un niño que construyó una bomba de agua eólica en Malawi.
