Condemned 2: Bloodshot tiene lugar 11 meses después de los acontecimientos del primer Condemned. El misterioso fenómeno que provoca una violencia demencial y una psicosis masiva entre la población de indigentes de Metro City no ha hecho más que empeorar, con disturbios masivos en toda la ciudad. El protagonista, Ethan Thomas, ha dimitido de la Unidad de Crímenes en Serie del FBI tras los sucesos de la investigación del Asesino en Serie X, y se ha visto atrapado en una espiral descendente y ahora se encuentra sin hogar, violento y alcohólico. Todavía sufre de visiones paranormales, y su alcoholismo incluso se manifiesta como un alter-ego antagonista que se burla de él durante sus alucinaciones.
Bajo las órdenes del Director Farrell, Ethan es reclutado de nuevo en la SCU para investigar el asesinato de su antiguo mentor Malcolm Vanhorn. Cuenta con la ayuda de su antigua compañera Rosa y con el mando del hostil y antagónico agente Dorland, comandante táctico del SCU. En el transcurso de la investigación, Ethan descubre que su némesis, Serial Killer X, sigue vivo y que su tío Malcolm Vanhorn le ha ayudado a recuperar la salud tras recibir un disparo en la cabeza al final de la primera entrega de Condemned. El asesino en serie X mató a Malcolm Vanhorn, así como a la alcaldesa de Metro City, Rachel Mars, y finalmente secuestró al director Farrell.
Ethan y Rosa también descubren que el origen de todos los problemas de la ciudad es una organización secreta conocida como «los Oro», la secta insinuada en el primer Condemned, cuyos miembros utilizan dolorosos implantes metálicos para desarrollar poderes sónicos que les permiten influir y controlar al resto de la humanidad. Rosa teoriza que son la fuente de todos los crímenes, las guerras y el odio de la humanidad.
El asesino en serie X, tras conocer a los Oro, quiere aprovechar su capacidad sónica, y actualmente está matando y diseccionando a los miembros de los Oro para obtener esta capacidad. Los Oro son mucho más poderosos de lo que se pensaba; entre sus miembros se encuentran muchos miembros de alto rango de la sociedad, como el alcalde Mars, el director Farrell y el agente Dorland. Los Oro también controlan el SCU, y Dorland y sus equipos tácticos intentan matar a Ethan cuando éste descubre su secreto. Ethan se defiende con la ayuda de Rosa y del agente del SCU Pierce LeRue, e incluso del asesino en serie X, que salva a Ethan del SCU, llamándolo «una inversión de futuro».
Malcolm Vanhorn, que ha pasado su vida luchando contra los Oro, le deja a Ethan un mensaje grabado en vídeo que revela la verdad final; los padres de Ethan eran miembros de los Oro que desertaron de la organización y fueron asesinados por ello. El propio Ethan es «el Remedio», un ser largamente profetizado que posee unas cuerdas vocales «perfectamente evolucionadas» capaces de generar el poder sónico de los Oro sin los implantes metálicos que éstos utilizan. La habilidad de Ethan es más poderosa que la de los Oros, capaz de destruir carne y hueso. El Remedio está destinado a ser «la voz opuesta a la del Oro». Como resultado, el agente Dorland y los Oro quieren a Ethan muerto. El director Farrell, que forma parte de una facción escindida de los Oro que quiere reclutar en lugar de destruir a Ethan, sacrifica su vida para desbloquear los poderes sónicos de Ethan después de que ambos sean acorralados por el agente Dorland.
Ethan se dirige a la Península, una masa de tierra artificial donde los Oro tienen una base secreta desde la que vigilan y controlan toda la ciudad. Usando sus nuevos poderes sónicos, Ethan derrota a los miembros de los Oro, destruye la maquinaria de los Oro que les permite controlar la ciudad, y luego se enfrenta a Dorland en un duelo sónico dentro de la Península que se derrumba. Derrotado, Dorland informa a Ethan de que los motivos de los Oro son «Crear hostilidad, el deseo inquebrantable de luchar. Para convertirse, sin saberlo, en… nuestros protectores». Ethan pregunta de qué se están protegiendo, sin recibir respuesta. Ethan concluye entonces que Dorland no lo sabe, que no es más que una marioneta, y el antiguo comandante es arrojado a la muerte. Ethan escapa en un helicóptero junto con Rosa y LeRue, declinando la oferta de LeRue de una bebida y quedándose dormido. Mientras tanto, el Presidente de los Estados Unidos sufre un aparente ataque al corazón tras recibir el mensaje «¡El Remedio está entre nosotros!», lo que sugiere que el Presidente era un miembro de los Oro.Finalmente, se muestra al Asesino en Serie X recibiendo implantes metálicos de Oro en su boca, de aspecto similar al Oro Oscuro Primario, el «jefe final» miembro de los Oro contra el que Ethan luchó y mató al final del primer Condemned.
