Coulier conoció al futuro coprotagonista de Full House, Bob Saget, a través del circuito de comedia de Los Ángeles. Los dos se hicieron buenos amigos y Coulier vivió brevemente con Saget y su entonces esposa Sherri en su sofá a principios de la década de 1980 mientras luchaba por iniciar su carrera.
Inicialmente fue elegido como actor para Saturday Night Live para la temporada de 1986. Sin embargo, justo antes de que empezara la temporada, se hicieron cambios en el casting y se le dejó fuera del programa. ¡Se dijo que muchos de los productores consideraron que era demasiado parecido en su estilo de humor a Dana Carvey, que también se incorporaba al programa en 1986, y por eso se hizo el cambio.
Coulier ha hecho un amplio trabajo de voz para programas como Scooby y Scrappy-Doo, The Real Ghostbusters, Slimer! and the Real Ghostbusters (asumiendo el personaje de Peter Venkman tras la salida de Lorenzo Music del papel), Extreme Ghostbusters, Muppet Babies tras la salida de Howie Mandel (Baby Animal, Baby Bunsen, Bean Bunny, y Uncle Statler and Waldorf, y una Janice preadolescente para un episodio), The Jetsons, Rude Dog and the Dweebs, y Detention. De 1984 a 1985, también fue el presentador de una serie de comedia en Nickelodeon conocida como Out of Control.
Coulier es más conocido por interpretar a Joey Gladstone en la comedia de ABC Full House. Permaneció en la serie desde 1987 hasta su cancelación en 1995. Era famoso por hacer voces e imitaciones. Además de Full House, Coulier apareció en George y Leo y Nick Freno: Licensed Teacher. También fue presentador de America’s Funniest People (primero con Arleen Sorkin y después con Tawny Kitaen) y de Opportunity Knocks. Además, fue actor de voz en El oso Yogui y el vuelo mágico del Spruce Goose y ha puesto voz al gato Félix en algunas ocasiones. También sacó un álbum en solitario llamado Cut It Out, un autoproclamado homenaje a «las camisetas de tirantes y los pantalones cortos».
Además de su trabajo de voz, Coulier también ha tenido algunos papeles de actor, apareciendo en las películas originales de Disney Channel The Thirteenth Year y The Even Stevens Movie (donde tuvo un cameo como presentador de un reality show), así como en la película original de Nickelodeon Shredderman Rules. Escribió y protagonizó un piloto no emitido para FX llamado Whispers and Balls.
También fundó su propia compañía de entretenimiento para niños, F3 Entertainment, en 2000. En 2003, Coulier apareció en la tercera temporada de The Surreal Life. En 2006, apareció en el reality show de televisión Skating with Celebrities en FOX, donde fue emparejado con la medallista olímpica Nancy Kerrigan. Fueron eliminados en el cuarto episodio.
Actualmente, es miembro de la compañía de comedia itinerante Duck’s Breath Mystery Theater (que, según él, es una comedia limpia pero «no tan espeluznante» como Full House), así como presentador de la serie Animal Kidding. Su trabajo en Robot Chicken es probablemente el más «adulto» hasta la fecha, poniendo voz a situaciones subidas de tono, como Popeye golpeando salvajemente a Wimpy por una deuda.
El 2 de junio de 2008, Chikara, una promoción de lucha libre profesional con sede en Filadelfia, Pensilvania, anunció que Coulier fue elegido por la Junta Directiva de Chikara como nuevo comisionado de la compañía, cargo que ocupó durante dos años hasta la siguiente elección (que tuvo lugar el 25 de mayo de 2010). Coulier es el sucesor del anterior comisario y compañero de reparto de Full House, Bob Saget.
En 2009, Coulier puso la voz a Bob McKenzie en la serie de animación canadiense Bob & Doug, basada en los personajes de SCTV Bob y Doug McKenzie. Coulier se convirtió en la primera persona, aparte de Rick Moranis, en interpretar al personaje, ya que Moranis (que ejerce de productor ejecutivo) no estaba interesado en retomar el papel. Coulier dice que entiende que los fans de toda la vida se muestren escépticos ante su interpretación, pero no pudo evitar aprovechar la oportunidad de representar a uno de sus personajes de cómic favoritos. «Es una gran oportunidad para ponerse en la piel de Rick Moranis. Es un personaje tan establecido y genial, y supongo que lo único que tengo a mi favor es que se parece un poco y que la mitad de mi familia es de Canadá». La familia de su madre es de Bathurst, New Brunswick.
Coulier siguió haciendo apariciones regulares en televisión como presentador de programas como America’s Funniest People y America’s Most Talented Kid. Continúa haciendo giras por Estados Unidos y Canadá como comediante de stand-up.
Coulier retomó su papel de Joey Gladstone para el spin-off de Full House, Fuller House.
