Después de dos cortometrajes de bocetos y dos largometrajes de arte y ensayo (Stereo en blanco y negro y Los crímenes del futuro en color), Cronenberg se asoció con Ivan Reitman. El gobierno canadiense financió sus películas durante toda la década de 1970. Durante este periodo, se centró en sus emblemáticas películas de «terror corporal», como Escalofríos y Rábida, la última de las cuales proporcionó a la actriz pornográfica Marilyn Chambers un trabajo en un género diferente, aunque la primera elección de Cronenberg para el papel había sido una entonces poco conocida Sissy Spacek. Rabid supuso un gran avance para las distribuidoras internacionales, y sus dos siguientes películas de terror, The Brood y Scanners, obtuvieron un mayor apoyo. Sin embargo, incluso en esta etapa, Cronenberg dio muestras de variedad, realizando Fast Company entre The Brood y Rabid, un proyecto que reflejaba su interés por las carreras de coches y las bandas de ciclistas.
Cronenberg ha citado a William S. Burroughs y Vladimir Nabokov como influencias. Quizá el mejor ejemplo de una película a caballo entre sus obras de caos personal y confusión psicológica sea la «adaptación» que hizo Cronenberg en 1991 de El almuerzo desnudo (1959), el libro más controvertido de su héroe literario William S. Burroughs. La novela se consideraba «impracticable», y Cronenberg reconoció que una traducción directa al cine «costaría 400 millones de dólares y sería prohibida en todos los países del mundo». En su lugar, al igual que en su anterior película, Videodrome, difuminó constantemente los límites entre lo que parecía ser la realidad y lo que parecían ser alucinaciones provocadas por la adicción a las drogas del protagonista. Algunos de los «momentos» del libro (así como incidentes basados libremente en la vida de Burroughs) se presentan de este modo en la película. Cronenberg declaró que, mientras escribía el guión de El almuerzo desnudo (1991), sintió un momento de sinergia con el estilo de escritura de Burroughs. Sintió que la conexión entre su estilo de guionista y el estilo de prosa de Burroughs era tan fuerte, que bromeó diciendo que si Burroughs fallecía, «simplemente escribiría su próximo libro».
Cronenberg ha dicho que sus películas deberían verse «desde el punto de vista de la enfermedad», y que en Shivers, por ejemplo, se identifica con los personajes después de que se infecten con los parásitos anárquicos. La enfermedad y el desastre, en la obra de Cronenberg, son menos problemas a superar que agentes de transformación personal. Sobre las transformaciones de sus personajes, Cronenberg dijo: «Pero debido a nuestra necesidad de imponer nuestra propia estructura de percepción sobre las cosas, nos consideramos relativamente estables. Pero, de hecho, cuando miro a una persona veo esta vorágine de caos orgánico, químico y de electrones; volatilidad e inestabilidad, resplandor; y la capacidad de cambiar y transformarse y transmutarse». Del mismo modo, en Crash (1996), las personas que han resultado heridas en accidentes de coche intentan ver su calvario como «un acontecimiento fecundo más que destructivo». En 2005, Cronenberg se mostró públicamente en desacuerdo con la elección del mismo nombre por parte de Paul Haggis para la película ganadora del Oscar Crash (2004), argumentando que era «muy irrespetuoso» con la «importante y seminal» novela de J.G. Ballard en la que se basó la película de Cronenberg.
Aparte de La zona muerta (1983) y La mosca (1986), Cronenberg no ha trabajado por lo general en el mundo del cine de Hollywood de gran presupuesto, aunque ha estado a punto de fracasar. En un momento dado, George Lucas lo consideró como posible director de El retorno del Jedi (1983), pero lo descartó. Cronenberg también trabajó durante casi un año en una versión de Total Recall (1990), pero tuvo «diferencias creativas» con los productores Dino De Laurentiis y Ronald Shusett; finalmente, Paul Verhoeven realizó una versión diferente de la película. Admirador de Philip K. Dick, autor de «We Can Remember it For You Wholesale», la historia corta en la que se basó la película, Cronenberg relató en la biografía/revisión de su obra de 1992, Cronenberg on Cronenberg, que su insatisfacción con lo que imaginaba que sería la película y lo que acabó siendo le dolió tanto que durante un tiempo sufrió una migraña sólo de pensar en ella, como si una aguja le atravesara el ojo.
A finales de la década de los 90, Cronenberg fue anunciado como director de una secuela de otra película de Verhoeven, Instinto básico (1992), pero también quedó en nada. Su thriller Una historia de violencia (2005) es uno de los de mayor presupuesto y más accesibles hasta la fecha. Ha dicho que la decisión de dirigirla estuvo influenciada por haber tenido que aplazar parte de su salario en la película de bajo presupuesto Spider (2002), pero fue una de sus películas más aclamadas por la crítica hasta la fecha, junto con Promesas del Este (2007), una película sobre la lucha de un hombre por conseguir el poder en la mafia rusa.
Cronenberg ha colaborado con el compositor Howard Shore en todas sus películas desde The Brood (1979), (véase Lista de colaboraciones destacadas entre director de cine y compositor) con la excepción de La zona muerta (1983), cuya partitura corrió a cargo de Michael Kamen. Otros colaboradores habituales son el actor Robert Silverman, la directora de arte Carol Spier (también su hermana), el editor de sonido Bryan Day, el editor de cine Ronald Sanders, su hermana, la diseñadora de vestuario Denise Cronenberg, y, desde 1979 hasta 1988, el director de fotografía Mark Irwin. En 2008, Cronenberg dirigió la primera ópera de Howard Shore, The Fly.
Desde Dead Ringers (1988), Cronenberg ha trabajado con el director de fotografía Peter Suschitzky en cada una de sus películas (véase Lista de colaboraciones entre director y director de fotografía). Suschitzky fue el director de fotografía de El imperio contraataca (1980), y Cronenberg comentó que el trabajo de Suschitzky en esa película «fue el único de esos filmes que realmente se veía bien», lo que fue un factor de motivación para trabajar con él en Dead Ringers.
Aunque Cronenberg ha trabajado con varias estrellas de Hollywood, sigue siendo un cineasta incondicional de Canadá, y casi todas sus películas (incluidos los principales vehículos de estudio La zona muerta y La mosca) se han rodado en su provincia natal, Ontario. Algunas excepciones notables son M. Butterfly (1993), que se rodó en su mayor parte en China, Spider y Promesas del Este (2007), que se filmaron principalmente en Inglaterra, y Un método peligroso (2011), que se rodó en Alemania y Austria. Rabid y Shivers se rodaron en Montreal y sus alrededores. La mayoría de sus películas han sido financiadas, al menos en parte, por Telefilm Canada, y Cronenberg, un firme partidario de los proyectos cinematográficos con apoyo gubernamental, ha dicho: «Todo país necesita tener un cine nacional frente a Hollywood».
Cronenberg también ha aparecido como actor en películas de otros directores. La mayoría de sus papeles son apariciones en forma de cameo, como en las películas Into the Night (1985), Blood and Donuts (1995), To Die For (1995) y Jason X (2002) y en la serie de televisión Alias, pero en ocasiones ha tenido papeles importantes, como en Nightbreed (1990) y Last Night (1998). No ha tenido papeles importantes en ninguna de sus propias películas, pero hizo una breve aparición como ginecólogo en La mosca; también se le puede ver entre las hordas enloquecidas por el sexo en Escalofríos; se le puede oír como un asistente invisible en Crash; se le pueden ver las manos en eXistenZ (1999); y apareció como suplente de James Woods en Videodrome para las tomas en las que el personaje de Woods llevaba un casco que le cubría la cabeza.
En 2008, Cronenberg realizó dos proyectos extracinematográficos: la exposición Chromosomes en el Rome Film Fest, y la ópera The Fly en la LaOpera de Los Ángeles y el Theatre Châtelet de París. En julio de 2010, Cronenberg finalizó la producción de Un método peligroso (2011), una adaptación de la obra teatral de Christopher Hampton The Talking Cure, protagonizada por Keira Knightley, Michael Fassbender y su frecuente colaborador Viggo Mortensen. La película fue producida por el productor independiente británico Jeremy Thomas.
En 2012, su película Cosmópolis compitió por la Palma de Oro en el Festival de Cannes de 2012.
En la edición de octubre de 2011 de Rue Morgue, Cronenberg declaró que ha escrito una obra complementaria a su remake de 1986 de La mosca, que le gustaría dirigir si se le da la oportunidad. Ha declarado que no se trata de una secuela tradicional, sino más bien de una «historia paralela».
Durante un tiempo pareció que, como dijo el productor de Promesas del Este, Paul Webster, a Screen International, se estaba preparando una secuela que reuniría al equipo clave de Cronenberg, Steven Knight y Viggo Mortensen. La película iba a ser realizada por la nueva productora de Webster, Shoebox Films, en colaboración con Focus Features, y se rodaría a principios de 2013. Sin embargo, en 2012, Cronenberg comentó que la secuela de Promesas del Este se había caído debido a un desacuerdo presupuestario con Focus Features.
El rodaje de la siguiente película de Cronenberg, un drama satírico titulado Maps to the Stars (2014) -con Julianne Moore, Mia Wasikowska, John Cusack y Robert Pattinson- comenzó el 8 de julio de 2013 en Toronto, Ontario y Los Ángeles. Esta fue la primera vez que Cronenberg rodó en Estados Unidos.
El 26 de junio de 2014 se publicó en YouTube el cortometraje de Cronenberg The Nest. La película fue encargada para «David Cronenberg – The Exhibition» en el EYE Film Institute de Ámsterdam y estuvo disponible en YouTube mientras duró la exposición, hasta el 14 de septiembre de 2014. También en 2014, Cronenberg publicó su primera novela, Consumed.
En una entrevista de mayo de 2016, Viggo Mortensen reveló que Cronenberg está considerando retirarse debido a la dificultad para financiar sus proyectos cinematográficos.
