Durante muchos años los científicos creyeron que algún tipo de secreción interna del páncreas era la clave para prevenir la diabetes y controlar el metabolismo normal. Nadie pudo encontrarla, hasta que en el verano de 1921 un equipo de la Universidad de Toronto comenzó a probar un nuevo enfoque experimental sugerido por el Dr. Frederick Banting.En la primavera de 1922, los investigadores de Toronto – Banting, Charles Best, J.B. Collip y su supervisor, J.J.R. Macleod, pudieron anunciar el descubrimiento de la insulina. En 1923, Banting y Macleod recibieron el Premio Nobel por uno de los avances más importantes y controvertidos de la historia de la medicina moderna.
Investigaciones tempranas
Durante muchos siglos se supo de la existencia de la diabetes mellitus (comúnmente conocida como diabetes), pero sólo se comprendió vagamente hasta finales del siglo XIX.
Al principio, se pensaba que la incapacidad del cuerpo para procesar los carbohidratos y otros nutrientes, significada de forma más evidente por la presencia de azúcar en la orina, era un trastorno del hígado o del estómago. En 1889, los investigadores alemanes Oskar Minkowski y Josef von Mehring descubrieron que los perros a los que se les extirpaba el páncreas se convertían inmediatamente en diabéticos graves y mortales. Algo en el páncreas parecía ser esencial para prevenir la diabetes. Los investigadores comenzaron inmediatamente a tratar de encontrar la misteriosa sustancia.
Los resultados fueron en su mayoría negativos; por ejemplo, alimentar con páncreas a los pacientes diabéticos no sirvió de nada. Aun así, los nuevos conocimientos sobre la dependencia del cuerpo de los mensajeros químicos -u hormonas- añadieron verosimilitud a la hipótesis de que algún tipo de secreción interna del páncreas mantiene el metabolismo normal. Ya se sabía que la glándula tenía una secreción externa, los jugos digestivos que fluyen hacia el duodeno. Otro investigador alemán, Paul Langerhans, había descubierto un sistema separado de células en el páncreas, más tarde llamado islotes de Langerhans, que llegó a considerarse como la posible fuente de la elusiva secreción interna. Pero, ¿cómo se podía separar la sustancia del resto del páncreas?
Mientras tanto, la diabetes en su forma grave, que a menudo afectaba a los niños, era una enfermedad horrible. Los pacientes expulsaban el exceso de azúcar a través de la orina, perdían peso y fuerza, sufrían muchas otras complicaciones, acababan cayendo en coma y luego morían. Los investigadores mantenían la esperanza de que alimentando o inyectando a animales o humanos diabéticos con porciones de páncreas podrían provocar una mejora en su estado. Hasta que surgió el esperado descubrimiento, lo único que podían hacer las personas con diabetes para retrasar su enfermedad era comer cada vez menos, posponiendo la muerte por diabetes al morirse literalmente de hambre.
En los 30 años posteriores al descubrimiento de Minkowski y von Mehring en 1889, cientos de investigadores de todo el mundo trataron de encontrar la secreción interna. Algunos de ellos, Georg Zuelzer en Alemania, E.L. Scott e Israel Kleiner en Estados Unidos, N.C. Paulescoin Rumanía, informaron de resultados prometedores. Sin embargo, sus extractos pancreáticos funcionaban de forma errática y poco convincente, a menudo con efectos secundarios perjudiciales. Hacia 1920, algunos científicos se dieron por vencidos, pensando que la idea de una secreción interna del páncreas era una búsqueda inútil. Otros siguieron buscando; y para entonces, empezaban a poder utilizar mejores herramientas, como nuevas técnicas para medir rápidamente el azúcar en la sangre y la orina.
Frederick Banting
En la noche del 31 de octubre de 1920, el Dr. Frederick Banting, un joven médico y cirujano de la ciudad de London,Ontario, anotó esta idea de investigación sobre el páncreas:
Diabetus
Ligar los conductos pancreáticos del perro. Mantener a los perros con vida hasta que los acinos degeneren dejando los islotes.
Intentar aislar la secreción interna de éstos para aliviar la glucosuria.
Banting, hijo de un agricultor de Alliston, Ontario, se había graduado en medicina en la Universidad de Toronto en 1916, había servido en la Primera Guerra Mundial, había realizado trabajos de posgrado en cirugía y, mientras iniciaba una práctica médica en Londres, obtenía ingresos extra como profesor a tiempo parcial en el departamento de fisiología de la Universidad local de Western Ontario (ahora conocida como Western University). Desarrolló su idea como resultado de la lectura de fondo que estaba haciendo para preparar una charla a los estudiantes de medicina sobre el páncreas. Banting tenía poca experiencia en la investigación o en el tratamiento (o incluso en la ortografía) de la diabetes.
El razonamiento de Banting era que posiblemente otros no habían sido capaces de encontrar la secreción interna en sus mezclas pancreáticas porque estaba siendo destruida por la conocida secreción externa del órgano, los jugos digestivos producidos en su sistema celular acinar. Tal vez si se pudiera detener el flujo de jugos digestivos fuera del páncreas bloqueando o ligando quirúrgicamente los conductos pancreáticos, entonces el páncreas dejaría de producir su secreción externa. Sus células acinares se marchitarían, pero sus islotes, quizás la fuente de su secreción interna, seguirían produciendo la sustancia. Entonces podría aislarse y utilizarse para tratar la diabetes.
John J.R. Macleod
En la Universidad de Western Ontario aconsejaron a Frederick Banting que llevara su idea a la Universidad de Toronto, que contaba con amplias instalaciones de investigación bajo la dirección de un renombrado fisiólogo y experto en el metabolismo de los carbohidratos, John James Rickard Macleod. En su primer encuentro, Macleod se mostró escéptico tanto con la idea de Banting como con sus credenciales como investigador. Macleod sabía que científicos mucho más capacitados habían trabajado en la misma idea. Pero tenía capacidad de sobra, incluidos animales de investigación y estudiantes entusiastas, en su laboratorio, y decidió que no había nada malo en dejar que el Dr. Banting intentara tener éxito donde otros habían fracasado. Macleod ofreció a Banting espacio de laboratorio, perros para trabajar y los servicios de un estudiante ayudante durante el verano de 1921.
Uno de los estudiantes ayudantes de Macleod, Charles Best, ganó un sorteo para ser el primero en empezar a trabajar con Banting. Banting y Best comenzaron sus experimentos bajo la dirección de Macleod en la Universidad de Toronto el 17 de mayo de 1921.
Investigación en la Universidad de Toronto
Frederick Banting y Charles Best descubrieron que la investigación seria era difícil, complicada y estaba llena de escollos. Realizar una cirugía pancreática para ligar los conductos de los perros no era nada fácil, especialmente durante el sofocante calor de Toronto en el verano de 1921. Medir con precisión y coherencia los resultados de su trabajo tampoco era nada fácil. Antes de que J.J.R. Macleod se fuera de vacaciones a su Escocia natal, dio a los jóvenes investigadores una guía detallada sobre los procedimientos a seguir en su trabajo, incluyendo consejos cruciales sobre cómo preparar extractos de páncreas de perros ligados a los conductos para inyectarlos en otros perros depancreatizados (por lo tanto, diabéticos).
Banting siguió adelante con gran determinación y con la tendencia de un entusiasta a interpretar sus resultados siempre positivamente. El 30 de julio, él y Best inyectaron un extracto de páncreas degenerado de un perro ligado a un conducto en otro perro diabético depancreatizado y observaron una fuerte caída de su azúcar en sangre. Las inyecciones de extracto en otros perros (los perros no tenían nombres, sólo números) parecían reducir a menudo el azúcar en sangre. Cuando Macleod regresó a Toronto al final del verano, se encontró con investigadores entusiasmados que creían que sus experimentos con lo que llamaban «isletina» habían tenido mucho éxito.
Macleod fue mucho más crítico. Exigió al dúo que repitiera y elaborara su trabajo, a la vez que discrepaba fuertemente con Banting sobre las instalaciones y los recursos. A medida que los experimentos continuaban en el otoño de 1921, Banting y Best descubrieron que podían descartar el engorroso procedimiento de la ligadura de conductos. Era posible hacer un extracto igual de eficaz a partir de páncreas de vacuno o cerdo fresco y refrigerado que se podía obtener en los mataderos locales. La gran idea de Banting, resultó ser útil sólo para iniciar la investigación de Toronto. En realidad, no era especialmente original, ni eficaz, ni siquiera fisiológicamente sólida.
James Collip
El verdadero problema era hacer que sus extractos pancreáticos funcionaran de forma consistente y convincente para tratar los síntomas de la diabetes. El enfriamiento del páncreas (que inhibía la acción enzimática) había sido un importante paso adelante. El grupo también avanzó con sus técnicas para tratar de purificar el tejido triturado que parecía contener la secreción interna.
A petición de Frederick Banting, J.J.R. Macleod incorporó al equipo a un experto bioquímico en diciembre de 1921. James Bertram Collip era un profesor de la Universidad de Alberta educado en Toronto, que había regresado a la ciudad para trabajar durante unos meses con Macleod en otras investigaciones. Collip comenzó inmediatamente a mejorar los extractos toscos y poco eficaces de Banting y CharlesBest. Aun así, la primera presentación de la investigación de Toronto a finales de diciembre, por parte de Banting y Best, a la Sociedad Fisiológica Americana, se encontró con críticas sustanciales de una audiencia de distinguidos diabetólogos. El patrón de sus resultados, aunque quizá prometedor, no parecía ser aún significativamente mejor que el que otros habían comunicado.
En enero de 1922, el grupo de Toronto decidió que podía empezar a probar con seguridad sus extractos pancreáticos en sujetos humanos. El 11 de enero se inyectó el extracto pancreático elaborado por Banting y Best en el cuerpo de Leonard Thompson, un niño de 14 años a punto de morir de diabetes en el Hospital General de Toronto. Todo el mundo se decepcionó cuando las mediciones mostraron que la prueba era un fracaso. Pero 12 días más tarde, el 23 de enero, el equipo reanudó la administración del extracto en Thompson, y ahora tuvo un éxito espectacular: sus niveles de azúcar en sangre y orina se normalizaron y sus otros síntomas diabéticos se aliviaron. El grupo sabía que estaban ante algo muy grande en medicina.
La clave del avance en Thompson fue que Collip, trabajando furiosamente, había sido capaz de desarrollar un proceso de extracción mejorado para eliminar los contaminantes tóxicos del extracto de Banting y Best. Su extracto más puro funcionó de forma consistente y efectiva, sugiriendo de forma muy poderosa que el equipo de Toronto había descubierto realmente la secreción interna del páncreas.
El trabajo procedió ahora a un ritmo febril. El grupo, que seguía expandiéndose, publicó un informe preliminar de sus ensayos clínicos con Thompson y otros pacientes en el Canadian Medical Association Journal el 22 de marzo de 1922. El 3 de mayo de 1922, Macleod presentó una ponencia, «Los efectos producidos en la diabetes por los extractos de páncreas», en la reunión de la Asociación de Médicos Americanos en Washington, DC, en la que el equipo utilizó por primera vez la palabra «insulina». Macleod había sugerido este uso de una raíz latina para los islotes. Los autores del artículo fueron F.G. Banting, C.H. Best, J.B. Collip, W.R. Campbell, A.A. Fletcher, J.J.R. Macleod y E.C. Noble. (Campbell y Fletcher eran los clínicos que administraban el extracto a los pacientes; Noble era otro joven fisiólogo).
El público ovacionó a los investigadores de Toronto. A los ojos de la mayor parte del mundo este fue el anuncio de Toronto del descubrimiento de la insulina.
Durante muchos años posteriores, la Universidad de Toronto supervisó la producción de insulina sobre la base de las patentes que le habían concedido los miembros del equipo descubridor. La Universidad concedió licencias a fabricantes que, a finales de 1923, pudieron poner la insulina a disposición de las víctimas de la diabetes en todo el mundo. La incorporación del químico Peter Moloney al equipo en la primavera de 1922 marcó un punto de inflexión en sus operaciones de producción. El proceso desarrollado por Moloney para purificar la insulina permitió producir la sustancia en grandes cantidades.
Premio Nobel
El entusiasmo mundial por la repentina aparición de un tratamiento eficaz para la diabetes ocultó una historia casi increíble de rivalidades y rencores entre los investigadores implicados.
Frederick Banting había tenido la idea que lo inició todo. Creía que él y Charles Best, trabajando principalmente por su cuenta, habían descubierto la secreción interna con sus experimentos con perros en el verano y otoño de 1921. A Banting nunca le había gustado J.J.R. Macleod; y pensaba que James Collip -con quien había tenido al menos un violento enfrentamiento en el laboratorio- sólo había aportado algo a la purificación de la insulina. Banting tenía amigos bien situados en Toronto. Sabiendo que el Premio Nobel podría ser concedido por la insulina, trabajaron muy duro para que Banting fuera honrado, en su país y en el extranjero, como el descubridor de la insulina.
Entre los científicos experimentados había más apoyo a la opinión de que las investigaciones un poco torpes de Banting y Best no habrían llegado a la meta sin las contribuciones de Macleod y Collip – junto con otros trabajadores, como los que habían hecho recientes avances cruciales en la capacidad de medir y seguir los cambios en los niveles de azúcar en la sangre. En sus deliberaciones para el Premio Nobel de Fisiología o Medicina de 1923, el Comité Nobel del Instituto Caroline de Suecia llegó a la conclusión de que Banting no habría encontrado el camino hacia la insulina sin la orientación de Macleod. Concedieron el premio de 1923 -uno de los honores más rápidos a un descubrimiento en la historia de los premios- a Banting y Macleod. Banting anunció inmediatamente que Best debería haber sido galardonado y que dividiría el dinero del premio a partes iguales con su joven socio. Macleod anunció que dividiría el dinero del premio a partes iguales con Collip.
El Premio Nobel de la insulina se convirtió en algo muy controvertido. Los admiradores de Banting, a los que se unieron Best y sus amigos, insistieron en que Macleod había sido reconocido indebidamente, y que el premio debería haber sido para Banting y Best. Años de propaganda, que implicaban una distorsión de la historia, establecieron en la mente popular, especialmente en Canadá, la opinión de que la insulina había sido descubierta por Banting y Best. Macleod y Collip se convirtieron en hombres olvidados.
Los científicos e historiadores de la medicina se inclinaron más por la opinión de que el descubrimiento de la insulina supuso un esfuerzo de colaboración por parte de un equipo de científicos: Banting, Best, Collip, Macleod y otros. Esta es ahora la opinión más aceptada en la Universidad de Toronto y en otros círculos informados. De vez en cuando ha habido campañas para afirmar que uno u otro de los primeros investigadores – Zuelzer, Scott, Paulesco y otros – fue el verdadero descubridor de la insulina. Estas afirmaciones no han sido ampliamente acreditadas.
Significación
En la cena del Premio Nobel de Toronto en 1923, un sabio científico desestimó la controversia de los honores con el comentario «en la insulina hay gloria suficiente para todos».» A los millones de diabéticos de todo el mundo les interesaban menos las batallas por el prestigio y el poder científico que el hecho de que en Canadá hubiera surgido una terapia que les aliviara de su enfermedad. Con el descubrimiento de la insulina, la cuestión principal de la diabetes pasó a ser la calidad de vida, no la rapidez de la muerte. Basándose en las contribuciones de sus predecesores, el grupo de Toronto formado por Frederick Banting, Charles Best, James Collip y J.J.R. Macleod había logrado un avance espectacular y uno de los primeros éxitos de la investigación médica.
